非甾體抗炎藥不良反應(yīng)臨床研究

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1、非甾體抗炎藥不良反應(yīng)的臨床研究非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用，臨床上廣泛應(yīng)用于急慢性疼痛的治療和癌痛的階梯治療。NSAIDs是目前處方藥和非處方藥處方量最大的二類藥物之一，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全世界每天有3～4千萬(wàn)人次在使用NSAIDs。NSAIDs廣泛使用的同時(shí)也出現(xiàn)了各種不良反應(yīng)，尤其是消化道損傷和腎損害以及近年來(lái)環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑所發(fā)生的心血管事件。這些不良反應(yīng)，嚴(yán)重者需要住院治療，極其嚴(yán)重的可造成死亡。因此，預(yù)防和減少NSAIDs的不良反應(yīng)已成為全世界醫(yī)

2、藥工作者共同關(guān)注的問題。一、常見的不良反應(yīng)1、消化道損害　NSAIDs的消化道損害主要的和最嚴(yán)重的表現(xiàn)是胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心、消化不良、食管炎及結(jié)腸炎。據(jù)美國(guó)的一份醫(yī)學(xué)周刊報(bào)道，NSAIDs的消化道潰瘍發(fā)生率約15%～30%，每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約107000人，其中死亡16000人。最近國(guó)際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟亞太地區(qū)的報(bào)告指出，藥物不良反應(yīng)的25%是由NSAIDs引起的，在14個(gè)國(guó)家1826例患者的內(nèi)鏡檢查中證實(shí)NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向，長(zhǎng)期使用NSAIDs約有37%的患者發(fā)現(xiàn)有胃十

3、二指腸病損，同時(shí)有24%的患者有明顯的潰瘍。美國(guó)和英國(guó)的許多對(duì)照研究指出，住院病人中34%～80%的死亡病人生前服用過(guò)NSAIDs。2、腎損害　NSAIDs引起的腎損害表現(xiàn)為急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、鎮(zhèn)痛藥性腎炎、腎乳頭壞死、水鈉潴留、高血鉀等。由NSAIDs所致腎衰占所有腎衰患者的6%，占藥物引起急性腎衰的16%和所有急性腎衰的3%，終末腎衰的30%。吲哚美辛可致腎衰和水腫，苯氧布洛芬、布洛芬及萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可引起膜性腎病。3、肝損害　幾乎所有的NSAIDs均有肝損害，從輕度的肝臟酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞壞死。據(jù)統(tǒng)計(jì)228392例服用NSAIDs患者肝

4、病危險(xiǎn)度為未服用NSAIDs者的2.3倍。對(duì)乙酰氨基酚大劑量長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝毒性，尤以肝壞死最常見。對(duì)150例對(duì)乙酰氨基酚中毒的病例分析發(fā)現(xiàn)30%的病人發(fā)生肝損害，總死亡率1%～2%。這種肝損害是由于對(duì)乙酰氨基酚在肝細(xì)胞色素P450氧化酶代謝過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)量的活性代謝產(chǎn)物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺所致。由于國(guó)內(nèi)含對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方制劑多達(dá)30余種，且其非處方藥大量銷售，使用廣泛，因此由對(duì)乙酰氨基酚所引起的肝損害應(yīng)引起高度的重視。4、心血管損害COX-2抑制劑是新型的NSAIDs藥物，由于其幾乎沒有胃腸道的不良反應(yīng)，自從20世紀(jì)90年代應(yīng)用于臨床以來(lái)，其用量在不斷攀升。但

5、是，隨著2002年起發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑能產(chǎn)生心血管事件，即某些病人在使用COX-2抑制劑后發(fā)生高血壓、冠心病和心肌梗塞，使人們廣泛應(yīng)用這類藥物受到了質(zhì)疑。因此，F(xiàn)DA要求一些產(chǎn)品撤回而停止使用，另外一些產(chǎn)品則要求在使用說(shuō)明書上特別標(biāo)明該藥具有產(chǎn)生心血管反應(yīng)的黑框警示。5、其它不良反應(yīng)　幾乎所有的NSAIDs都可抑制血小板聚集，使出血時(shí)間延長(zhǎng)，也可致再生障礙性貧血及粒細(xì)胞減少。保泰松、吲哚美辛及雙氯芬酸發(fā)生再生障礙性貧血的危險(xiǎn)度分別為8.7，12.7和8.8。NSAIDs也可致變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、剝脫性皮炎、瘙癢、過(guò)敏反應(yīng)及哮喘等，變態(tài)反應(yīng)的危險(xiǎn)度為未用N

6、SAIDs的2倍。二、不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素　　NSAIDs的不良反應(yīng)與多種因素有關(guān)。據(jù)英國(guó)對(duì)1457例胃腸道出血患者和10000例對(duì)照組的統(tǒng)計(jì)比較表明，由NSAIDs引起上消化道出血的相對(duì)危險(xiǎn)性為未用過(guò)NSAIDs的4.7倍；有消化性潰瘍史患者上消化道出血危險(xiǎn)性為無(wú)潰瘍史者的13.5倍。用藥的劑量及合并用藥的數(shù)目也直接關(guān)系到NSAIDs的安全性。布洛芬劑量＞2500mg/d者上消化道出血的危險(xiǎn)性為＜2500mg/d者的2.62倍；而服用1種以上NSAIDs者上消化道出血的相對(duì)危險(xiǎn)性比單用1種NSAIDs者大2倍。Henry等對(duì)12種NSAIDs的綜合分析(meta-a

7、nalysis)結(jié)果表明，不同的NSAIDs對(duì)胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)性有很大的差別。在常規(guī)劑量下，如將布洛芬對(duì)胃腸道相對(duì)危險(xiǎn)性系數(shù)定為1.0，那么其余11種藥則在2.3～11.7之間，它們依次為：雙氯芬酸(2.3)，雙氯尼酸和芬布芬(均為3.5)，阿司匹林(4.8)，舒林酸(6.0)，萘普生(7.0)，吲哚美辛(8.0)，吡羅昔康(9.0)，酮洛芬(10.3)，托美汀(11.0)，阿扎丙宗(11.7)。大眾健康組織(HRG)也曾比較了9種NSAIDs的胃腸道不良反應(yīng)，其中以吡羅昔康胃腸損害最嚴(yán)重。HRG指出，自1982年吡羅昔康上市至1994年7月已有299例死亡，