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《謝沐風(fēng)回帖匯總》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。
1、謝沐風(fēng)老師關(guān)于溶出問題匯總101ti（2008.12——2010.12）179問題一：我的第一個仿制藥屬于小腸局部給藥的降糖類藥物，主藥易溶于水，中性，且規(guī)格小于1mg/片。參比制劑國家標準中溶出度測定時采用pH5.8磷酸緩沖液100ml小杯法，轉(zhuǎn)速為40轉(zhuǎn)每分鐘，30分鐘溶出不得低于80%。參比制劑經(jīng)測定在水、pH5.8磷酸緩沖液和0.1N鹽酸液中15分鐘時溶出度為60%~70%，不符合免做溶出曲線的條件（15分鐘溶出度必須大于85%）。自制品在相同條件下5分鐘溶出60%、15分鐘溶出達90%，比參比制
2、劑溶出速度快很多，按照質(zhì)量等同的原則，曲線必須與參比制劑一致，但是從藥物作用機制來分析，本品通過抑制小腸α-糖苷酶，延緩糖尿病患者餐后葡萄糖吸收，從而預(yù)防餐后血糖升高，餐前服藥時，應(yīng)該是藥物溶出越快起效越早，越有利于控制餐后血糖啊！請問在這種情況下是否必須比較參比制劑與自制品溶出曲線的一致性（f2）？另外本品用0.1N鹽酸液溶出時采用參比制劑國家標準中溶出度檢測方法檢測時（熒光衍生-HPLC法）發(fā)現(xiàn)參比制劑和自制品的HPLC圖譜中峰型很差，且結(jié)果波動特別大，請問一定要自己重新摸索檢測方法繪制參比制劑和自制
3、品的溶出曲線進行相似性比較嗎？我們在試驗研究過程中發(fā)現(xiàn)，峰型方面要求流動相和溶出液的pH值必須在5.8以上，每次配制流動相和溶出液時先按照藥典標準方法配制，然后測定實際pH，如果低于5.8，則繼續(xù)用磷酸氫二鉀將pH值調(diào)至5.8以上，否則檢測結(jié)果波動很大，無法進行統(tǒng)計，請問這種情況下必須做0.1N鹽酸也的溶出曲線嗎？【建議】盡可能進行多介質(zhì)比較。如在某一介質(zhì)中，參比制劑RSD較大，建議測定樣品數(shù)增至12個單位。不建議省略掉某一介質(zhì)的研究！問題二：我的第二個仿制藥主藥為堿性藥物，在冷水中難溶，熱水中微溶，0.
4、1N鹽酸液中易溶，口服生物利用度大于90%。該藥在美國FDA藥審中心口服固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫中已有收載，其公布的法定溶出方法為槳法，pH6.8磷酸緩沖液1000ml，50轉(zhuǎn)/分鐘，溶出曲線取樣時間點為10min、20mi、30min、45min。經(jīng)檢測其市售參比制劑，發(fā)現(xiàn)參比制劑在水、pH6.8磷酸緩沖液兩種溶出介質(zhì)中15分鐘即可溶出100%，而在0.1N鹽酸液中測定時發(fā)現(xiàn)溶出15分鐘時6片平均溶出度約70%左右，且波動范圍60%~80%，反復(fù)測試三次均是同樣情況。從HPLC圖譜中看，用水和pH6.8磷
5、酸緩沖液測定時HPLC圖譜主峰銳利，且為單峰，當改用0.1N鹽酸液時主峰峰寬加大，主峰面積變小，且在主峰前面新出現(xiàn)一雜峰。從藥片在溶出杯中測溶出時的崩散情況來看，無論是水、pH6.8磷酸緩沖液還是0.1N鹽酸液，均能在5min左右完全崩散，參比制劑和自制品情況相同。請問謝沐風(fēng)老師，這種情況下還需要做不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線比較嗎？是否可以僅測定在水和pH6.8磷酸緩沖液中15分鐘溶出度超過85%即可？是否需要摸索檢測方法做0.1N鹽酸液中的溶出曲線相似性比較？如果做水和pH6.8磷酸緩沖液中的溶出曲線比較
6、，由于本品溶出速度很快，取樣點該怎么設(shè)定，必須要1min、2min、3min、4min、5min、8min、10min、15min、30min、45min取樣嗎？【建議】我文章已有詳盡描述：原研品在不同介質(zhì)中的溶出行為有時會差異很大，仿制時以介質(zhì)為基準、依次進行比較即可。如主成分在某介質(zhì)中不穩(wěn)定、定量降解成某一雜質(zhì)，建議通過液質(zhì)聯(lián)用儀測得降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式、知曉主成分降解路徑后，設(shè)法得到該雜質(zhì)的純品，然后計算出其峰面積與主成分峰面積間的響應(yīng)因子。計算溶出度時，將該雜質(zhì)峰面積換算成主成分峰面積后再與主成分峰面積
7、加和計算，即可。179問題三：1.濾膜的選擇由于是納米制劑，所以我個人認為，普通的濾膜（0.22、0.45等）不能滿足納米制劑測定的需要，而應(yīng)該選擇用0.1微米或者甚至更小的濾膜。但是現(xiàn)在市售的濾膜有多種材質(zhì)，如混合纖維膜、聚醚砜膜、尼龍膜等，不同的材質(zhì)對藥物的吸附會有不同的影響，我知道現(xiàn)在溶出基本上都用混合纖維素膜，但是考慮到經(jīng)濟上的問題，我個人想采用聚醚砜膜進行測定，不知可否2.關(guān)于流通池流通池法現(xiàn)在為美國藥典第四法，現(xiàn)在商品化的流通池也基本上為歐美產(chǎn)，價格不菲，您是否聽說我國現(xiàn)在有沒有商品化的流通池
8、【建議】問題(1)：鑒于濾膜過濾帶來諸多問題，建議不過濾，采用離心方式，取上清液測定。藥典附錄不是強制性規(guī)定，根據(jù)藥品具體情況是完全可以更改的！問題(2)：美國藥典第四法裝置目前沒有國產(chǎn)化，亦不建議采用，因為通用性不強。建議采用改裝的第二法即可。問題四：1.在15min內(nèi)容出的藥物必須要做容出曲線嘛？我用的是液相測容出，做容出曲線，工作量是相當?shù)拇?。這不是主要的，主要的就是對快速容出制劑做容出曲線意義何在？2.在溶出介質(zhì)的選擇
