降血脂藥物研究進(jìn)展

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1、降血脂研究進(jìn)展主商要高脂血癥是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，因此降血脂類藥物的研究成為熱點(diǎn)。本文就從藥物作用途徑降血脂、降血脂藥物分類對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)介紹。關(guān)鍵詞：降血脂；藥物作用途徑；藥物分類1.前言血脂是指正常人體內(nèi)血液脂質(zhì)的含量，血液脂質(zhì)成分主要包括膽固醇（TC）和甘油三酯（TG），另外還包括磷脂、游離脂肪酸等。目前國(guó)內(nèi)以成年人空腹血清TC超過(guò)5.72mmol/L,TG超過(guò)1.70mmol/L,即診斷為高脂血。脂質(zhì)難溶于水，必須與蛋白質(zhì)結(jié)合形成脂蛋白才能在血液循環(huán)中運(yùn)轉(zhuǎn)，因此血液中脂蛋0（LPa）含量也是血脂是否升高的重要體現(xiàn)，較為重要的脂蛋白包括低

2、密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的主要誘因之一［1］。研究發(fā)現(xiàn)血脂過(guò)高會(huì)引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，造成組織器官供血不足，由此引發(fā)冠心病、腦中風(fēng)、腎衰竭等。此外，高血脂還與高血壓、癌癥等疾病宥一定的相關(guān)性［2］。目前降脂藥物主要從以卜三個(gè)途徑發(fā)揮降脂作用，即外源性脂質(zhì)的吸收、A源性脂質(zhì)的合成、體內(nèi)脂質(zhì)的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、和排泄。2.從藥物作用途徑降血脂2.1抑制外源性脂質(zhì)的吸收2.1.1膽固醇吸收抑制劑小腸組織對(duì)膽固醇的吸收能力可顯著影響血液中膽固醇水平［3］。膽固醇吸收抑制劑主要減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收發(fā)揮作用。依折麥布是新型膽

3、固醇吸收抑制劑。閆豐等％對(duì)慢性腎臟疾病2期伴高膽固醇血癥患者進(jìn)行聯(lián)合治療觀察。研究中對(duì)比了全部患者在治療前盾的血脂及腎小球過(guò)濾率（GFR）變化情況。結(jié)糶發(fā)現(xiàn)鉍伐他汀對(duì)患者各個(gè)觀察指標(biāo)無(wú)顯著治療作用，加用依折麥布治療則町顯著降低LDL-c水平，降幅達(dá)15.4%。2.1.2膽酸鹽螯合劑膽固醇為膽汁酸的唯一前體，在正常的消化過(guò)程中，膽汁酸分泌至腸道，人量膽汁酸從腸道吸收盾重新進(jìn)入肝臟。膽汁酸結(jié)合樹脂可與腸道中的膽汁酸結(jié)合，阻斷其重吸收，從而使血液中的LDL和TC的含量減少［5］。已上市的藥物宥考來(lái)烯胺、鹽酸考來(lái)維侖、考來(lái)替蘭等。田哲［6］對(duì)辛伐他汀聯(lián)合考

4、來(lái)烯胺治療混合性高脂血癥的臨床進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)辛伐他汀治療I；，TC、LDL-c、TG三項(xiàng)達(dá)標(biāo)者為19.7%，辛伐他汀考來(lái)烯胺聯(lián)合治療GTC、LDL-c、TG進(jìn)一步降低，且HDL-c明顯提高，達(dá)標(biāo)率為36.2%。2.2抑制內(nèi)源性脂質(zhì)的合成2.2.1HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶是肝內(nèi)膽固醇合成的限速酶。他汀類藥物是人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，它能競(jìng)爭(zhēng)性地與HMG-CoA還原酶結(jié)合，從而宥效減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成。2.2.2角鯊烯合成酶抑制劑角鯊烯合成酶體內(nèi)膽固醇合成過(guò)程中的另一種重耍酶，它與體內(nèi)膽固醇合成密切相

5、關(guān)，已成為調(diào)脂藥物幵發(fā)的一個(gè)新興靶點(diǎn)［7］。目前已經(jīng)報(bào)道的角鯊烯合成酶抑制劑主要來(lái)源于微生;物代謝產(chǎn)物，包括ZaragozicAcid族化合物、Schizostatin類等［8］。2.3.作用于脂質(zhì)的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄過(guò)程2.3.1促過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)表達(dá)PPARs在脂代謝及糖代謝中起關(guān)鍵作用oPPARs3種亞型PPARsa,PPARsp/S及PPARsy。其中，PPARsot與心血管系統(tǒng)的研究最為深入，其降脂作用已被廣泛關(guān)注。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)PPARsy的激活可改善動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注及心衰過(guò)程中的炎癥反應(yīng)［9］。貝特類調(diào)

6、節(jié)血脂藥是一類人工合成的PPARsa的配體，是降TG的最宥效藥物，同時(shí)兵宥升高HDL—c的作用［10］。牛秀明等［11］對(duì)非諾貝特的調(diào)脂機(jī)制進(jìn)行研究。將wister人鼠隨機(jī)分為正常組、高脂組、非諾貝特組(低、高劑量)。實(shí)驗(yàn)中測(cè)定血清及肝臟TC和TG水平、PPARamRNA表達(dá)情況。結(jié)果表明：與高脂組比，非諾貝特可降低血清及肝臟TG、TC水平、升高肝臟PPARamRNA表達(dá)。2.3.2促低密度脂蛋白受體(LDLR)表達(dá)體內(nèi)絕大部分膽固醇結(jié)合LDL中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。LDLR對(duì)LDL的喬噬和清除是LDL代謝過(guò)程中最為關(guān)鍵的環(huán)血液中75%以上的LDL經(jīng)過(guò)肝

7、細(xì)胞表面的LDLR清除［

8、2］。2.3.3乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑ACAT是已知的細(xì)胞內(nèi)唯一一個(gè)催化膽固醇與長(zhǎng)鏈脂肪酸連接生成膽固醇酯的關(guān)鍵酶。ACAT宥兩種同工酶，即ACAT1和ACAT2。ACAT1幾乎在各種組織和細(xì)胞中都宥表達(dá)，主要作用是維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇的代謝平衡；ACAT2則只在肝臟和小腸細(xì)胞中表達(dá)，主要參與膽固醇的吸收和脂蛋門的裝配。ACAT在肝細(xì)胞中的作用是保護(hù)細(xì)胞免受多余膽固醇的損害，ACAT抑制劑將成為調(diào)節(jié)血脂藥物研究的熱點(diǎn)，目前已知的ACAT抑制劑宥阿伐麥介等［13］。2.3.4提高卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT）活性

9、LCAT由肝臟分泌并釋放入血液，其活性是催化HDL生成膽固醇酯，從而促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)、降低血漿膽固醇水平［14］。2.3