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1、紫杉醇的來源研究歷史和藥物研究進展生技091汪駿09640131摘要：紫杉醇是目前最新的具有很好療效的抗癌藥物，本文對自紫杉醇發(fā)現以來的研究歷史和最新研究進展進行了簡要的說明。關鍵詞：紫杉醇；歷史；來源途徑；前景1紫杉醇的研發(fā)歷史1.1 紫杉醇及其抗腫瘤機理的發(fā)現紫杉醇的研究最早溯源于1856年,德國科學家Lucas·H從歐洲紅豆杉(T·baccata)的葉中提取到了粉末堿性物質,即紫杉堿(Taxine)[1]。但此后的100多年中進展緩慢,直到二十世紀六十年代光譜技術飛速發(fā)展后,才得以進行比較深入的研
2、究。1963年,美國化學家M·C·Wani和MonreC·Wall從太平洋紅豆杉(T·brevifolia)樹皮中分離得到了紫杉醇的粗提物。1964年采用KB細胞毒性方法證實該粗提物對離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細胞有很高的活性。1969年確定了該粗提物中對KB細胞具有毒性的有效成分是紫杉醇。1971年,Wall和Wani從太平洋紫杉樹皮中分離出紫杉醇。同年,通過X射線衍射分析,確定了其化學結構為一種四環(huán)二萜化合物[2.3]。在紫杉醇發(fā)現之后并未立刻引起人們重視,1975年發(fā)現它對黑色素瘤有很強的活性后,1977年
3、被確定為候選藥物開始作臨床前實驗,隨后發(fā)現紫杉醇對乳腺癌、結腸癌、支氣管癌、卵巢囊性腺癌、子宮內膜癌等有很強活性,1978年確定了紫杉醇的劑型,為臨床試驗奠定了基礎[4.5]。1979年,愛爾伯愛因斯坦(Alber·Einstein)醫(yī)學院的SusanHorwitz及其同事發(fā)現和報道了“紫杉醇”具有獨特的微管活性,具有多種抗腫瘤作用,它能與微管蛋白質結合,形成穩(wěn)定的穩(wěn)管束,并使其被解聚,將癌細胞停止在G2晚期或M期,抑制細胞復制,阻止癌細胞Z增殖。這一奇特的功效引起了NCI(美國國立癌研究所)的高度重視
4、,促進了臨床試驗工作的進行[6]。1.2 紫杉醇臨床試驗與運用美國于1980年完成了紫杉醇制劑研究,并開始毒理學研究和臨床試驗。紫杉醇I期臨床試驗始于1983年,在1983~1987年,確定了人類的最大耐受劑量和劑量限制毒性。開始時,病人有時發(fā)生嚴重的過敏反應—這主要是由于紫杉醇乳針中的助溶劑造成的。后來發(fā)現降低滴注速度可以減輕這種反應;紫杉醇的Ⅱ期臨床試驗(1988~1989)主要研究試驗藥物對各類患者的有效性,共進行了5組。II期臨床試驗結果表明:紫杉醇對晚期卵巢癌和轉移性乳腺癌有明顯的療效,其中晚
5、期卵巢癌的總響應率為56%、治愈率為15%,轉移性乳腺癌總響應率為30%、治愈率為10%。此外,紫杉醇對非小細胞肺腫瘤、前列腺腫瘤、上胃腸道腫瘤和白血病也有一定的療效;1990年進入紫杉醇的III期臨床試驗,主要是確定劑量、給藥時間和有效性試驗,共進行了5次189名患者的III期臨床和300名患者的附加臨床試驗。最終確定治療應用每5ml含30mg紫杉醇的乳針(含助溶劑)加入葡萄糖鹽水輸液中,緩慢連續(xù)滴注24h,劑量為135mg·m-2,3周為1個療程[6]。1991年NCI與美國百時美施貴寶(BMS)簽
6、署合作研制協(xié)議,1992年NCI將紫杉醇轉讓給百時美施貴寶。美國FDA于1992年12月29日5生技091班汪駿09640131正式批準紫杉醇作為治療晚期卵巢癌、肺癌、子宮癌等的治療藥物上市。美國癌癥協(xié)會所長伯羅德(Brode)將紫杉醇譽為近15年來發(fā)現的最主要的抗腫瘤新藥。紫杉醇作為一種廣譜、高效、毒副作用小的抗癌藥物,已在40多個國家應用,并在臨床上廣泛運用于治療卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、喉癌、肝癌、食道癌、膀胱癌等惡性腫瘤。近幾年來,醫(yī)學研究進一步發(fā)現紫杉醇除抗癌作
7、用外,還有其他醫(yī)療效果[7.8]。它可用來治療若干種慢性炎癥性疾病,如風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、濕疹等,這將大大增加紫杉醇的應用領域及銷售量。2增加紫杉醇來源的途徑1993年美國國立癌癥研究所的癌癥治療部主任Chabner進行了初步統(tǒng)計，美國接受紫杉醇治療的患者已從1.5萬人增至5萬人之多，而全世界應接受紫杉醇治療的癌患人數應為幾百萬人至幾千萬人。每人1個療程就需要2g紫杉醇純品，平均每個患者至少需要十個以上的療程，才能有明顯的效果，即全世界目前的需求量每年就應有數十至數百噸紫杉醇純品入藥。尋找新的來源已成
8、為主要的研究方向[9]。2.1紅豆杉不同部位提取紫杉醇目前主要通過紅豆杉樹皮提取生產紫杉醇，但這對野生資源無疑是一種破壞，紅豆杉在世界范圍內不僅含量少，而且生長緩慢，此種方法是不可取的。為了擴大紫杉醇來源，人們試圖從紅豆杉植株的其它部位提取紫杉醇。KeithWitherup測定了6種紅豆杉枝葉和莖中的紫杉醇含量發(fā)現T.mediacv.Hicksii,T.Canadensis,T.cuspidatecv.Capitata和T.brevifol
