羧基端糖基化肽的臨床新應(yīng)用

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1、羧基端糖基化肽的臨床新應(yīng)用上海市松江IX:疾病預(yù)防控制中心摘要：精氨酸抗利尿激素(AVP)是一種人體內(nèi)的關(guān)鍵激素，但其較難測(cè)定且有檢測(cè)誤差。羧基端糖基化肽是一種39-氨基酸糖肽，它包含了AVP前體的C-末端部(CT-proAVP)，是一種穩(wěn)定而敏感的AVP釋放替代測(cè)試物。狻基端糖基化肽的測(cè)定己經(jīng)被證實(shí)是一種實(shí)用的臨床指示物，可用于糖尿病的診斷和膿血癥、心血管疾病的監(jiān)測(cè)。筆者綜述了一些關(guān)于AVP和狻基端糖基化肽之間關(guān)系的文獻(xiàn)，從而證實(shí)了狻基端糖基化肽作為一種AVP替代生物標(biāo)志物的價(jià)值。AVP的活性精氨酸抗利尿激素只有多種生理功能

2、，包括滲透調(diào)節(jié)、血液動(dòng)力學(xué)、止血、內(nèi)分泌作用及調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)等。它主要在下丘腦部的大細(xì)胞性神經(jīng)元細(xì)胞中產(chǎn)生，經(jīng)過(guò)軸突運(yùn)輸至垂體腺后葉，當(dāng)受到血壓和滲透壓的刺激時(shí)就會(huì)釋放。一旦進(jìn)入外周血，AVP通過(guò)三種受體發(fā)揮外周作用，Via受體介導(dǎo)的是小血管的血管收縮，V2受體介導(dǎo)的是抗利尿作用，Vlb受體介導(dǎo)一種內(nèi)分泌樣作用的功能，該受體主要存在在胰島的小島細(xì)胞中。AVP的臨床應(yīng)用AVP分泌的減少或者缺失可能是由于丘腦下部的滲透壓感受器、視束上或室旁的細(xì)胞或者視上垂體朿的一個(gè)或者多個(gè)位點(diǎn)的缺失引起的。糖尿病有典型的AVP分泌減少，進(jìn)而引起了多

3、尿、煩渴等由于腎臟富集尿的作用下降引起的癥狀。過(guò)量的AVP分泌可能由神經(jīng)垂體木身或者腫瘤或肺組織等的異位作用引起。另外，目前已經(jīng)證實(shí)：選擇性封閉AVP受體已成為一種新的臨床治療方法。1992年，Lindneretal.發(fā)現(xiàn)，心臟停搏復(fù)蘇成功的病人血清中AVP的濃度顯著性高于那些沒(méi)有復(fù)蘇的病人［1］。在一個(gè)復(fù)雜的血管擴(kuò)張休克中，尤其是在嚴(yán)重休克中，相對(duì)AVP缺乏是血管彈性和組織灌注消失的一個(gè)重要病理生理因素。羧基端糖基化肽的特點(diǎn)幾基端糖基化肽，是一種AVP-相關(guān)糖肽，在1972年被Holverda描述［2］。它由39個(gè)氨基酸組成

4、，包含很多富含亮氨酸的片斷。與AVP—起，羧基端糖基化肽是從一種包含164個(gè)氨基酸的前體中水解出來(lái)，這種包含了164個(gè)片段的氨基酸由信號(hào)肽、AVP、后葉激素運(yùn)載蛋白II和羧基端糖基化肽組成。因此，羧基端糖基化肽是pro-AVP的C-端的一部分。羧基端糖基化肽的確定改善對(duì)于像AVP這樣具冇生物活性又很快被清除的肽類激素的測(cè)定，一個(gè)主要方法就是測(cè)定這些物質(zhì)的可能沒(méi)有功能而又穩(wěn)定的前體肽濃度。這些沒(méi)有功能的激素原片段的釋放能夠反映成熟激素的水平，從而提供了一種替代測(cè)定方法。羧基端糖基化肽是一種理想的反映AVP釋放的替代片段。對(duì)羧基酸

5、糖基化肽的檢測(cè)是利用免疫檢測(cè)法進(jìn)行的，該方法利用針對(duì)血管緊張素前體在C-端前體區(qū)域的一段132-164氨基酸序列的兩種多細(xì)胞體系進(jìn)行。一種抗體結(jié)合在聚苯乙烯管上，另一種抗體被辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記，進(jìn)行免疫檢測(cè)。這種檢測(cè)提供了相當(dāng)先進(jìn)的方法測(cè)定成熟的AVP的濃度。正常人中的羧基端糖基化肽濃度在359名健康志愿者中，羧基端糖基化肽平均濃度為4.2pmol/L(1-13.8pmol/L)，在男性和女性中有顯著性差異(5.2對(duì)3.7pmol/L，P<O.OOOl),并且會(huì)隨著個(gè)體的身體狀況而有波動(dòng)。羧基端糖基化肽的水平在禁食吋升高

6、至正常的最高水平，飲水后迅速降低至最低的正常水平［3】。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了酸基端糖基化肽與成熟AVP的行為一致，并且可以做為AVP釋放的一種替代標(biāo)志物。疾病中的羧基端糖基化肽糖尿病臨床上羧基端糖基化肽最常見(jiàn)的應(yīng)用是對(duì)糖尿病的診斷。糖尿病病人晚期的垂體功能常用飲水剝奪試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行測(cè)定。在一個(gè)小規(guī)模的羧基端糖基化肽概念證實(shí)實(shí)驗(yàn)中［4】，38個(gè)病人的胰島素誘導(dǎo)了血糖過(guò)低的癥狀，具有完整垂體功能病人的基礎(chǔ)羧基端糖基化肽濃度在3.7-1.5pmol/L之間，注射了胰島素之后可以升高至11.1-4.6pmol/L,而糖尿病人的竣基端糖基化肽的濃

7、度卻只受較小的影響。胰島素注射后45分鐘的?；颂腔臐舛鹊陀?.75pmol/L,這樣診斷糖尿病具有100%的精確性。病危病人在研究中，101個(gè)進(jìn)行性危重病人的血清羧基端糖基化肽的濃度伴隨著膿血癥的嚴(yán)重程度顯著升高。健康對(duì)照組的濃度平均為4.1pmol/L，膿血癥病人的濃度為50.0pmol/L，嚴(yán)重膿血癥為73.6pmol/L，膿血癥休克為171.5pmol/L。外周羧基端糖基化肽的濃度水平在膿血癥非存活者中的濃度(171.5pmol/L)高于存活者(86.6pmol/L)：并且它的濃度在logistic冋歸模型的結(jié)果中

8、是一個(gè)獨(dú)立的顯著性預(yù)測(cè)因子［5】。心力衰竭和心肌梗塞由于AVP濃度與慢性心力衰竭病人的預(yù)后有關(guān)，羧基端糖基化肽的測(cè)定將冇利于這些病人改善預(yù)后評(píng)估。羧基端糖基化肽濃度升高的慢性心力衰竭病人與那些低羧基端糖基化肽濃度的病人相比，預(yù)后較差。羧基端糖基化肽單獨(dú)使用或者與N-端B-型促