心血管疾病治療藥物雷諾嗪的研究進(jìn)展

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1、雷諾嗪在心絞痛治療中的研究進(jìn)展心血管疾病作為21世紀(jì)十大致命疾病之一，它的預(yù)防及治療情況備受人們關(guān)注。據(jù)報(bào)道，冠心病是引起全球發(fā)病率和死亡率增高的主要原因，在美國大約有1630萬人患有冠心病，有890萬人有穩(wěn)定性心絞痛，并且有六分之一的人是由于冠心病死亡的。心絞痛作為冠心病中常見的癥狀，已嚴(yán)重威脅到人類的身心健康，近年來，中國心絞痛的發(fā)病率逐年增高。以發(fā)病率居全國首位的北京為例，20世紀(jì)70年代心絞痛的病死率為2.17/10000，20世紀(jì)80年代為6.2/10000。概念心絞痛(anginapectoris)：是缺血性心肌病的常見癥狀，是冠

2、狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇的、暫時(shí)的缺血和缺氧所引起的臨床綜合征。典型表現(xiàn)：發(fā)作時(shí)胸骨后部壓榨樣疼痛，并向左上肢放射。最常見的原因：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，臨床90％以上與此有關(guān)，又稱冠心病，也叫缺血性心臟病。相對(duì)缺血缺氧亦可引起。疼痛的原因：心肌缺氧造成代謝產(chǎn)物堆積，刺激心臟局部交感神經(jīng)末梢，傳入中樞后在相應(yīng)的皮膚區(qū)域產(chǎn)生痛覺感受。心絞痛給人們?nèi)粘Ｉ顜淼牟槐銜r(shí)時(shí)可見雷諾嗪雷諾嗪[ranolazine]是2006年1月由美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療慢性心絞痛新藥，由CVTher2apeutics公司開發(fā)研制，商品名Ranexa，該藥為口

3、服緩釋片。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。作為一個(gè)新型的心血管治療藥物，臨床研究表明，雷諾嗪單獨(dú)使用或者與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以安全有效地治療慢性心絞痛，還可提高運(yùn)動(dòng)耐量，減少硝酸甘油用量?，F(xiàn)就雷諾嗪在心血管疾病治療中的藥理作用、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究、安全性評(píng)價(jià)等做一綜述。Contents藥理作用藥動(dòng)學(xué)研究臨床應(yīng)用安全性評(píng)價(jià)4123經(jīng)典的抗心肌缺血藥物的作用機(jī)制1)降低心肌耗氧量治療量可擴(kuò)張容量血管（大靜脈），回心血量↓，心臟前負(fù)荷↓，室壁張力↓，耗氧↓。較大劑量舒張阻力血管（動(dòng)脈），心臟后負(fù)荷↓。缺點(diǎn)：大劑量時(shí)，動(dòng)脈血壓下降反射性興奮交感神經(jīng)，使心肌收縮力

4、↑，心率↑，心肌耗氧量↑。影響心臟區(qū)域性耗氧量：實(shí)驗(yàn)表明可選擇性緩解心內(nèi)膜缺氧2)改善缺血心肌的血供擴(kuò)張心外膜輸送血管增加心內(nèi)膜下血流量開放側(cè)支循環(huán)3)抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成。心內(nèi)膜下血管因系垂直貫穿心壁，易受室壁肌張力和壓力的影響。心絞痛發(fā)作時(shí)，室內(nèi)壓增高，易造成內(nèi)膜下缺血。硝酸甘油擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈，使左室舒張末壓力、容積降低，有利于血液從外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)。選擇性擴(kuò)張心外膜較大血管，對(duì)小阻力血管影響小。但缺血區(qū)局部處于高度擴(kuò)張狀態(tài)（腺苷等代謝物堆積），大血管阻力下降后，有利于血液流向缺血區(qū)。刺激側(cè)支生成或已有側(cè)支開放，血液通過側(cè)

5、支流向因缺氧被動(dòng)擴(kuò)張的缺血區(qū)血管。雷諾嗪的藥理作用雷諾嗪的作用機(jī)制與經(jīng)典藥物不同，其作用機(jī)制是抑制心肌細(xì)胞動(dòng)作電位中的晚期鈉離子流，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載而實(shí)現(xiàn)的。雷諾嗪抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，雷諾嗪可以幫助維持缺血期的心功能，并最小程度的影響血壓和心率，從而改善心臟的工作效能。圖2正常情況下和病理狀態(tài)下心肌細(xì)胞動(dòng)作電位中的晚期鈉離子流圖3雷諾嗪對(duì)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位晚期鈉離子流的抑制Back藥動(dòng)學(xué)研究現(xiàn)臨床使用的為雷諾嗪緩釋劑，因其延長吸收時(shí)間，故其半衰期明顯延長至7h左右，雷諾嗪主要在肝臟經(jīng)CYP3A4酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，血漿中雷諾嗪的Ⅰ相代謝

6、產(chǎn)物有11種，主要從腎中排泄。雷諾嗪的最低有效血藥濃度為500ng/ml，在此血藥濃度下，可明顯推遲心絞痛的發(fā)作，抑制運(yùn)動(dòng)期間ST段壓低，延長踏車運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間。雷諾嗪治療心絞痛的有效濃度范圍為2～6umol/L，口服生物利用度為35%～50%，血漿蛋白結(jié)合率約為61%～64%。臨床應(yīng)用心絞痛心肌梗死心力衰竭心律失常保護(hù)缺血心肌雷諾嗪心絞痛盡管β受體阻滯劑、Ca2+通道阻滯劑和硝酸鹽的聯(lián)合應(yīng)用是有效的，但許多病人都會(huì)出現(xiàn)低血壓和心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)。雷諾嗪是一種新型的抗心絞痛藥物，它可通過阻止心肌細(xì)胞內(nèi)Na+依賴的鈣超載來減少缺血帶來的損傷，而不

7、發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變。心肌梗死Zacharowski等將大鼠結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支25min后再灌注2h，首次發(fā)現(xiàn)雷諾嗪可明顯降低血漿中心肌肌鈣蛋白T的釋放，并且減少了心肌梗死的面積(P＜0.05)。心力衰竭心力衰竭病人心室肌復(fù)極化和收縮功能常常發(fā)生異常，這些異常會(huì)導(dǎo)致心肌興奮收縮偶聯(lián)過程紊亂，從而破壞了細(xì)胞內(nèi)鈉離子和鈣離子的穩(wěn)態(tài)。動(dòng)物研究表明雷諾嗪可使缺血性心肌病動(dòng)物模型的舒張功能改善。心律失常在心肌動(dòng)作電位的1～3相，任何抑制鉀離子外流或促進(jìn)鈉離子、鈣離子內(nèi)流的因素均可使復(fù)極延遲，從而使動(dòng)作電位時(shí)間延長。晚期鈉離子流的存在和動(dòng)作電位時(shí)間的延長可

8、誘發(fā)或加重早期后除極，引起快速性室性心律失常或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。雷諾嗪通過抑制晚期鈉離子流，可防止早期后除極的發(fā)生。MARISA研究表明：雷諾嗪可使室性心律失