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《中國藥科大學(xué) 藥理學(xué)課件 第四十章 大環(huán)內(nèi)酯類及多肽類...》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、第四十章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素及多肽類抗生素第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素Macrolides1952年首先發(fā)現(xiàn)紅霉素結(jié)構(gòu)：12—16個碳骨架的大環(huán)內(nèi)酯+1～3個氨基糖。分類：按母核分：14元環(huán)、15元環(huán)、16元環(huán)按年代分為：1stgeneration:50年代：紅霉素。抗菌譜窄，誘導(dǎo)耐藥，不耐酸，口服劑量大，有消化道不良反應(yīng)。2ndgeneration:70年代：16元環(huán)，如：螺旋霉素、麥迪霉素。不誘導(dǎo)耐藥。80年代：14元環(huán)，如克拉霉素、羅紅霉素15元環(huán)，如阿齊霉素16元環(huán)，如羅他霉素3rdgeneration:2001,泰利霉素，喹紅霉素共同特點1、無色有機(jī)弱堿2、抗菌譜：(1)多數(shù)G+、某些G-
2、球菌、厭氧菌、(對產(chǎn)酶葡萄球菌、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)有效)(2)軍團(tuán)菌、彎曲菌、支、衣原體、弓形蟲等。3、體內(nèi)過程：早期產(chǎn)品：口服不耐酸，但酯化后可以；分布廣（吞噬細(xì)胞、前列腺、肺、皮下、肝膽等），組織濃度高于血濃度，不易入BBB；肝代謝，膽汁排泄，有肝腸循環(huán)；毒性低?？咕V擴(kuò)大，活性增強(qiáng)（增強(qiáng)抗G-菌活性），對難治病原體有效。體內(nèi)抗菌作用強(qiáng)。分布廣，組織、血濃都提高。T1/2延長。免疫調(diào)節(jié)作用良好。對酸穩(wěn)定，可口服。副作用小，對需氧菌有強(qiáng)PAE?？死顾卮x物有活性；阿奇霉素不在肝代謝，由膽汁及腎排泄較新產(chǎn)品：4、機(jī)制：與核蛋白體50S亞基相應(yīng)靶位結(jié)合后，14元環(huán)抑制核糖體由A位→P
3、位；16元環(huán)抑制肽?；鶑腜點轉(zhuǎn)移到A點（抑制肽基移位酶）；有的使肽?；?tRNA從核糖體解離；阻礙肽鏈延長，從而抑制蛋白質(zhì)合成。主要表現(xiàn)快速抑菌作用，高濃度才具有殺菌效應(yīng)。14元環(huán)作用于③16元環(huán)作用于②肽鏈延伸過程：1.進(jìn)位（氨基酰tRNA進(jìn)入A位）2.轉(zhuǎn)肽（肽基轉(zhuǎn)移酶）：肽?；鶑腜位轉(zhuǎn)移到A位，形成新肽鏈3.移位（移位酶）在移位酶作用下，核糖體延mRNA相對移動，核糖體移動方向123P位A位核糖體移動方向5、應(yīng)用：敏感G+球菌感染，如肺炎、骨髓炎，尤耐藥金葡菌致敗血癥、肺炎等。首選：軍團(tuán)菌感染、白喉帶菌者、支原體肺炎、彎曲桿菌性敗血癥。青霉素過敏者。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬速效抑菌
4、劑，能迅速阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，致使細(xì)菌合成細(xì)胞壁的過程停止、生長代謝處于靜止?fàn)顟B(tài)；而β-內(nèi)酰胺類抗生素屬繁殖期殺菌劑，其作用機(jī)制是直接影響細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用。二者聯(lián)合應(yīng)用后，前者抑制了敏感細(xì)菌的生長繁殖，使后者難以充分發(fā)揮殺菌效果，療效降低，故一直被列為聯(lián)合用藥的禁忌。近年，這一觀點受到質(zhì)疑，大量數(shù)據(jù)表明，二者聯(lián)用在治療許多感染，尤其是一些嚴(yán)重的或難治性感染，效果良好。臨床：阿奇霉素針劑與頭孢曲松鈉針劑聯(lián)用。？大環(huán)內(nèi)酯類與內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)用是否合理？6、不良反應(yīng)：少、輕。過敏，消化道反應(yīng)；長期用可引起二重感染；黃疸、肝損傷；為肝藥酶抑制劑。代表藥紅霉素Erythromycin羅紅霉素（R
5、oxithromycin，HoechstMarionRoussel（現(xiàn)安萬特）研發(fā)，1987上市）：生物利用度高克拉霉素（Clarithromycin，日本大正研發(fā)，轉(zhuǎn)讓給美國雅培，1990在愛爾蘭、意大利上市）：首過消除明顯，生物利用度55%阿齊霉素（Azithromycin，克羅地亞Sourpliva研發(fā)，在前南斯拉夫上市，后轉(zhuǎn)讓給輝瑞，1990在英國上市）：t1/2長：35-48h耐藥機(jī)制：1.細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶:酯酶,磷酸化酶,葡萄糖酶,乙?；蚝塑辙D(zhuǎn)移酶.2.靶位改變：作用位點因被甲基化而改變.3.攝入減少4.外排增多耐藥向多藥耐藥發(fā)展，如MLSR（大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素類-鏈陽霉素耐藥）。
6、國外已將研發(fā)重點轉(zhuǎn)移到開發(fā)酮基大環(huán)內(nèi)酯類抗生素上。1.酮內(nèi)酯類（Ketolide）是一全新的藥物，由大環(huán)內(nèi)酯類抗生素衍生而來，在3位引入酮基，代替中性糖基，提高了弱酸環(huán)境的穩(wěn)定性。如：泰利霉素，喹紅霉素泰利霉素安萬特公司的泰利霉素（Telithromycin，商品名Ｋｅｔｅｋ）在2001年10月歐盟上市后，加拿大和拉丁美洲也獲批準(zhǔn)應(yīng)用，2003年10月在日本獲準(zhǔn)上市。其作用機(jī)制、抗菌譜、藥動學(xué)特性和大環(huán)內(nèi)酯類相似。不同之處在于紅霉素僅與抑制肽?；D(zhuǎn)移酶Ⅴ區(qū)的2058一個位點結(jié)合，而泰利霉素則除了與上述位點結(jié)合外，尚與Ⅱ區(qū)的752位點結(jié)合，解決了肺炎鏈球菌核糖體突變對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥問題，對紅霉
7、素和青霉素高耐藥的肺炎鏈球菌有很好的抗菌活性。泰利霉素保留有大環(huán)內(nèi)酯類對支原體、衣原體和軍團(tuán)菌的抗菌活性，對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌也有較好的抗菌活性。不良反應(yīng)以消化道反應(yīng)為主，具潛在的肝臟毒性。喹紅霉素Cethromycin（雅培公司）。對大環(huán)內(nèi)酯敏感及耐藥呼吸道致病菌有很好的抗菌活性;對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌具有更長的PAE;對具有主動外排耐藥機(jī)制的肺炎鏈球菌，本品比泰利霉素更為有效，最低抑
