共濟失調(diào)診治指南

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1、共濟失調(diào)診治指南　遺傳性共濟失調(diào)　　【概述】　　遺傳性共濟失調(diào)(hereditaryataxia，HA)是一組以小腦和其聯(lián)系組織為主要病損部位的慢性進行性遺傳病。臨床上表現(xiàn)為自下肢開始的緩慢進展的共濟失調(diào)。病理學上變性改變除主要累及小腦外，還累及脊髓后柱、錐體系、錐體外系、腦橋核、基底節(jié)或其他腦部位，并出現(xiàn)相應的癥狀和體征。而其他解剖部位的病損則不一定出現(xiàn)相應的癥狀和體征，病理改變和臨床表現(xiàn)的不一致性是遺傳性共濟失調(diào)疾病的特點之一。另外，不同家族和同一家族的不同成員之間，其病理學改變和臨床表現(xiàn)也不盡一致，是遺傳

2、性共濟失調(diào)的另一特點?！　　玖餍胁W】　　HA的發(fā)病率占神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的10%~15%。流行病學的資料表明,本病的發(fā)病率較低,但在很多國家和地區(qū)均有發(fā)生,不同的疾病類型其患病率在不同的國家、民族也有較大的差異。例如本組疾病中常見的類型馬查多-約瑟夫病(MJD)在某些地區(qū)患病率頗高,最高的是葡萄牙所屬亞速爾群島,患病率為40.8/10萬,其中的Flores島高達900.0/10萬,而葡萄牙本土為9.0/10萬。弗里德賴希(Friedreich)共濟失調(diào)在歐洲患病率較高,在瑞士患病率為1.0/5萬,在亞洲就少見。齒

3、狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥(dentatorubral-pallidoluysianarophy,DRPLA)在日本多見,約占HA的1/3,但在其他國家均罕見?！　∥覈?958年首次報道HA以來,至2005年底共有文獻100余篇,病例800多例,家系180多個,其中以小腦型共濟失調(diào)最多。20世紀90年代之前的報道主要依靠臨床癥狀為診斷依據(jù),近年來報道的病例均是經(jīng)基因診斷證實的SCA,其中以MJD最多見,占40%~50%,次之為SCA2型(SCA2)、SCA1型(SCA1),SCA6型(SCA6)少見。這些研究

4、引導我們重新認識這類疾病的確切分類和在我國的患病率問題。　　【病因及發(fā)病機制】　　HA的病因和發(fā)病機制尚未闡明,大多有家族遺傳史，呈常染色體隱性或顯性遺傳。某些類型與酶活性降低有關(guān),實驗證明共濟失調(diào)患者丙酮酸脫氫酶的活性減至正常人的15%~30%,Livingstone等推測小腦中線對丙酮酸氧化異常有選擇性的敏感。某些類型的發(fā)病與免疫障礙有關(guān),如共濟失調(diào)毛細血管擴張癥。某些類型的發(fā)病可能與病毒感染有關(guān),如橄欖橋腦小腦萎縮。也有某些類型的發(fā)病是由于DNA修復功能缺陷所致,如著色性干皮病。另一方面,具有某些生化缺陷

5、(脂代謝、糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、氨基酸代謝缺陷)的疾病均能產(chǎn)生小腦損害,表現(xiàn)為共濟失調(diào),這些癥狀與上述的經(jīng)典性小腦性共濟失調(diào)癥狀相似,可能來源于不同的突變基因。　　近年來對HA的分子發(fā)病機制的研究取得很大進展。1991年,脊髓延髓肌肉萎縮癥與脆性X綜合征一起作為不穩(wěn)定的三核苷酸重復擴展產(chǎn)生突變而致病的疾病被首次報道,其后,依次發(fā)現(xiàn)三核苷酸重復擴展同樣也是Huntington舞蹈病(HD)、SCA1、DRPLA、SCA3型(SCA3)/MJD、SCA2、SCA7型(SCA7)、SCA6的致病性基因突變;另一方面,在

6、分子發(fā)病機制的研究方面,又發(fā)現(xiàn)了HA某些類型是由于離子通道基因突變而致病,例如Zhuchenko(1997)證實SCA6的發(fā)病是由于電壓門控依賴性鈣離子通道亞單位基因(CACNL1A4)3′末端基因編碼區(qū)(CAG)n三核苷酸重復序列異常擴增所致,發(fā)作性(周期性)共濟失調(diào)(EA)2型(EA2)是由于鈣離子通道CACL1N4基因突變引起,而EA1型(EA1)則是鉀離子通道KCNA1突變引起。國內(nèi)王進等對HA患者外周血白細胞線粒體DNAA3243G、T8993G點突變檢測沒有發(fā)現(xiàn)突變。江泓等證實中國SCA患者SCA6

7、突變率低(2.5%),而德國高達13.0%,美國也在5.0%~10.0%。發(fā)熱、各種感染、外傷、精神刺激等常為誘因?！　　九R床分類】　　按照遺傳方式，遺傳性共濟失調(diào)主要分為常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳兩個類型，前者又依臨床表現(xiàn)分為脊髓小腦性共濟失調(diào)(spinocerebrel—larataxia，SCA)及發(fā)作性共濟失調(diào)兩類疾病?！　arding(1984，1982)將不明原因的變性疾病造成的遺傳性共濟失調(diào)分為兩大組;一組為20歲以前發(fā)病，大多是常染色體隱性遺傳，稱為早發(fā)性遺傳性共濟失調(diào);另一組為20歲

8、以后發(fā)病，大多是常染色體顯性遺傳，稱為晚發(fā)性遺傳性共濟失調(diào)。　　【臨床表現(xiàn)】　　(一)常染色體顯性遺傳性共濟失調(diào)　　本組疾病的臨床分類一向復雜且混亂，但因近十多年其亞型的基因位點逐漸被確定，以此為基礎(chǔ)進行的分類現(xiàn)已成為國際上統(tǒng)一規(guī)范的命名和分類方法。對常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調(diào)(autosomedominantcerebellarataxia，ADCA)按照各亞型基因位點被定位的先