抑制細(xì)胞凋亡以防治缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

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1、抑制細(xì)胞凋亡以防治缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展-->細(xì)胞凋亡又稱程序化死亡(ProgrammedCellDeath,PCD),是主動(dòng)的、信號(hào)依賴的細(xì)胞自殺死亡。Vogt早在1842年觀察到兩棲類動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞凋亡的形態(tài)改變[1]。1972年Kerr以細(xì)胞凋亡是一種基本生物現(xiàn)象為題介紹了凋亡在生物學(xué)中的廣泛意義,并對(duì)細(xì)胞凋亡的形態(tài)改變與細(xì)胞壞死進(jìn)行了區(qū)別、分析[2]。細(xì)胞凋亡區(qū)別于壞死,在其細(xì)胞內(nèi)容物外逸之前即很快被吞噬細(xì)胞吞噬,故不引起炎癥反應(yīng),是一種主動(dòng)的、受細(xì)胞內(nèi)某些死亡基因控制的過(guò)程。目前認(rèn)為,細(xì)胞凋亡與臨床上許多疾病的病理機(jī)

2、制密切相關(guān)。它不僅在自身免疫疾病、腫瘤、衰老及變性等病理現(xiàn)象中起著重要作用,在器官移植領(lǐng)域的缺血/再灌注(I/R)、排斥反應(yīng)及免疫耐受中也起到十分重要的作用[3],多種臟器、組織歷經(jīng)I/R后均發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。近些年的研究進(jìn)一步說(shuō)明了細(xì)胞凋亡與I/R損傷有密切的聯(lián)系,細(xì)胞凋亡是臟器、組織在I/R期間的一種普遍現(xiàn)象,它受多種因素的影響和調(diào)節(jié),如缺血、缺氧、氧自由基、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、多種細(xì)胞因子等,而細(xì)胞凋亡的調(diào)控與多種基因的調(diào)控有關(guān),如Bcl-2家族、Caspase家族及核因子κB(NF-κB)等,這些因素的發(fā)現(xiàn)對(duì)于防治I/R注損傷的

3、意義重大[4]。本文針對(duì)如何通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡而有效防治I/R損傷的研究現(xiàn)狀作一概述。1　基因療法細(xì)胞凋亡區(qū)別于細(xì)胞壞死的一個(gè)顯著特征是受基因調(diào)控,I/R損傷時(shí)細(xì)胞凋亡也同樣受基因調(diào)控,歸結(jié)起來(lái)主要受Bcl-2基因和IEGs基因調(diào)控。1•1　Bcl-2基因　Bcl-2是重要的抗凋亡基因,在I/R過(guò)程中表現(xiàn)尤為突出,針對(duì)這一機(jī)制的療法一般都是通過(guò)調(diào)控Bcl-2基因的表達(dá)及其相關(guān)一些其他物質(zhì)來(lái)減弱I/R損傷中細(xì)胞凋亡。徐小平等[5]在研究輔酶I(NADH)對(duì)體外培養(yǎng)正常肝細(xì)胞系L02I/R損傷模型的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn),NADH可明

4、顯抑制I/R損傷誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡,并且能夠上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá),下調(diào)P53、P16、P21蛋白表達(dá),兩者差異顯著(P2　藥物療法現(xiàn)代研究指出,甘露醇的腦保護(hù)作用機(jī)制并非只是單純的脫水降顱壓,與抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡有重大關(guān)系。劉富東等[12]報(bào)道甘露醇對(duì)大鼠局灶性腦I/R損傷時(shí)神經(jīng)細(xì)胞凋亡有積極的影響,大、小劑量甘露醇均能減輕大鼠腦I/R后的神經(jīng)細(xì)胞凋亡,并能阻止梗死體積的擴(kuò)大。植物雌激素5,7,4′-三羥基異黃酮(GST)可以保護(hù)I/R后的心肌。JiES等[13]報(bào)道GST可以降低Fas和Bax蛋白的表達(dá),同時(shí)I/R后Bcl-2/Ba

5、x的比值升高,心肌梗死面積減小,心肌細(xì)胞凋亡率大大下降。席剛明等[14]發(fā)現(xiàn),小檗堿可以減少小鼠全腦缺血后海馬CA1區(qū)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。此外,HOE642通過(guò)抑制心肌細(xì)胞凋亡對(duì)I/R心肌有保護(hù)作用,臨床用藥時(shí)應(yīng)在缺血前給藥,可更加充分地發(fā)揮其心肌保護(hù)作用[15]。3　中醫(yī)藥療法中醫(yī)藥的整體觀念,講究調(diào)和與平衡,都對(duì)疾病的治療有決定性的作用,中醫(yī)藥在治療許多頑疾時(shí)均放射出了其強(qiáng)大的能量。3•1　中藥治療　中藥的種類繁多,各式各樣,其中的活血及補(bǔ)氣藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥對(duì)于防治各臟器的I/R損傷有很好的效果。林志芳等[16

6、]研究了活血藥(水蛭)、補(bǔ)氣藥(人參)對(duì)腦I/R后的大鼠腦細(xì)胞凋亡的影響,并探討二者是否具有協(xié)同作用。結(jié)果顯示,活血藥(水蛭),補(bǔ)氣藥(人參)均能減輕腦I/R動(dòng)物腦細(xì)胞的凋亡,但補(bǔ)氣活血復(fù)合制劑的協(xié)同作用不明顯。補(bǔ)氣藥黃芪可確實(shí)抑制凋亡的發(fā)生,在家兔心肌I/R與細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)中,黃芪治療可下調(diào)Bax的表達(dá),同時(shí)也可輕微地上調(diào)Bcl-2的表達(dá),使其達(dá)到平衡水平[17]?；钛鏊幋ㄜ褐杏行С煞执ㄜ亨嚎赏ㄟ^(guò)抑制自由基的產(chǎn)生和提高抗氧化能力來(lái)對(duì)抗大鼠視網(wǎng)膜I/R誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[18]。3•2　針灸療法　針灸獨(dú)特的治病機(jī)制和穴位

7、治療對(duì)許多疑難雜癥均有十分好的療效。田岳鳳等[19]進(jìn)行過(guò)探討針刺對(duì)心肌組織超微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞凋亡的影響的實(shí)驗(yàn),從形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)的角度揭示針刺內(nèi)關(guān)穴對(duì)心肌細(xì)胞保護(hù)的作用機(jī)制。結(jié)果顯示,針刺內(nèi)關(guān)穴可降低I/R損傷的程度,可明顯抑制I/R損傷引起的心肌細(xì)胞凋亡,對(duì)心肌有良好的預(yù)防保護(hù)作用。4　預(yù)處理療法4•1　缺血預(yù)處理法　與快速、直接的I/R相比,缺血后經(jīng)人為的、有控制的、緩慢的再灌注,即缺血預(yù)處理(IPC),可以明顯改善由于I/R所引起的損傷,其主要機(jī)制是調(diào)節(jié)Bcl-2蛋白和Bax蛋白的表達(dá)。SunK等[20]報(bào)道,缺血

8、預(yù)處理可以抑制氧自由基的合成,保護(hù)線粒體的超微結(jié)構(gòu)和增加Bcl-2蛋白的表達(dá),因此,IPC可有效降低肝細(xì)胞在I/R中的損傷。4•2　去甲腎上腺素預(yù)處理法　除了缺血預(yù)處理外,用去甲腎上腺素預(yù)處理法(NE-P)也能得到理想的效