細(xì)胞凋亡與心肌缺血再灌注損傷

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1、細(xì)胞凋亡與心肌缺血再灌注損傷傳統(tǒng)觀點(diǎn)通常是將心肌的缺血再灌注損傷分為3種類(lèi)型，即心肌頓抑、再灌注性心律失常和心肌壞死，并且認(rèn)為壞死是心肌細(xì)胞死亡的唯一方式。隨著分子心血管病學(xué)研究的不斷發(fā)展，近年來(lái)證實(shí)心肌細(xì)胞還存在著另外一種死亡方式—細(xì)胞凋亡（apoptosis），并且在心肌缺血再灌注損傷的病理生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[1]。本文擬就此方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為探索心肌缺血再灌注損傷的有效措施提供資料。.L.編輯。一、心肌缺血再灌注過(guò)程中細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)依據(jù)雖然目前有多項(xiàng)研究顯示缺血再灌注可誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡

2、，但是關(guān)于凋亡是由心肌缺血性損傷所誘發(fā)還是由再灌注損傷所誘發(fā)的問(wèn)題仍然存在有爭(zhēng)議。Kajstura等[2]發(fā)現(xiàn)，在體大鼠心肌缺血2～3h后即可出現(xiàn)凋亡細(xì)胞，缺血4.5h后凋亡細(xì)胞的數(shù)量達(dá)到高峰，然后逐漸降低。采用在體大鼠心肌缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn)，持續(xù)缺血2.25h或缺血45min后再灌注1h均有凋亡細(xì)胞的產(chǎn)生，并且隨著再灌注時(shí)間的延長(zhǎng)，凋亡細(xì)胞的數(shù)目增加[3]。與上述研究結(jié)果不同，采用在體家兔心肌缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn)，單純?nèi)毖?0min、4.5h和缺血5min再灌注4h的心肌細(xì)胞均未出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象，而缺血30m

3、in再灌注4h的心肌細(xì)胞則出現(xiàn)了凋亡，因此認(rèn)為凋亡是心肌對(duì)缺血再灌注損傷的一個(gè)特殊反應(yīng)[4]。Zhao等[5]采用犬冠狀動(dòng)脈完全性梗阻7h或梗阻1h后再灌注6h模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，盡管長(zhǎng)時(shí)間缺血后可出現(xiàn)明顯的心肌壞死，但是原位TUNEL染色顯示壞死區(qū)的凋亡細(xì)胞極少，而且缺乏特征性“DNA梯狀條紋”。相比之下，缺血1h再灌注6h則可誘發(fā)凋亡細(xì)胞數(shù)目明顯增加和出現(xiàn)典型的特征性“DNA梯狀條紋”，而且凋亡細(xì)胞大多是出現(xiàn)在壞死心肌的周?chē)鷧^(qū)域，即缺血后血管再通的相關(guān)部位和梗死灶的收縮帶區(qū)域。該研究結(jié)果提示，缺血再灌注

4、后的心肌細(xì)胞凋亡主要是由再灌注過(guò)程誘發(fā)的。綜合上述五、心肌缺血再灌注過(guò)程中細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制（一）心肌細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因分為誘導(dǎo)基因（死亡基因）和抑制基因（生存基因）。在生理?xiàng)l件下，心肌細(xì)胞有序而協(xié)調(diào)地激活凋亡誘導(dǎo)基因（Bax、Fas、p53等）和/或凋亡抑制基因（Bcl-2等），共同調(diào)控細(xì)胞代謝而維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。但是在缺血再灌注過(guò)程中，凋亡相關(guān)基因及其表達(dá)產(chǎn)物發(fā)生了變化，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生。在調(diào)控凋亡的基因中，目前研究較多的是Bcl-2基因家族。.L.編輯。Bcl-2家族包

5、括一組抗凋亡基因（Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-）。Bcl-2是最主要的抗凋亡基因，而B(niǎo)ax的作用則正好相反，Bcl-2/Bax的比值將決定細(xì)胞是否發(fā)生凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間缺血誘發(fā)心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡之后，心肌內(nèi)Bcl-2表達(dá)減少而B(niǎo)ax表達(dá)增多[14]。據(jù)報(bào)道，在梗死區(qū)周?chē)拇婊钚募≈杏蠦cl-2的陽(yáng)性表達(dá)，而在心肌梗死區(qū)內(nèi)則有Bax的過(guò)度表達(dá)。在Bcl-2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠，缺血和再灌注所致的心肌細(xì)胞凋亡、心肌梗死和心功能均明顯減輕。通常認(rèn)為Bcl-2具有抗氧化自由基的作用，可通過(guò)減輕脂質(zhì)過(guò)氧化和

6、增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)活性氧的耐受而預(yù)防凋亡的發(fā)生。另外，Bcl-2還可防止細(xì)胞內(nèi)酸中毒、抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載、抑制TNFα的合成和釋放、減輕促凋亡基因Bax的細(xì)胞毒性作用以及穩(wěn)定線粒體膜電位和抑制線粒體釋放cytoC和AIF等。這些作用均有助于減輕缺血再灌注過(guò)程中心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生[14]。（二）心肌細(xì)胞凋亡的外部誘發(fā)因素1．中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞在再灌注心肌中聚集增加可加重心肌細(xì)胞凋亡的程度,并且危險(xiǎn)區(qū)中性粒細(xì)胞聚集與凋亡細(xì)胞數(shù)目的增加呈線性關(guān)系，提示中性粒細(xì)胞與心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生密切相關(guān)[5,15]。關(guān)

7、于中性粒細(xì)胞如何介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生目前尚不十分清楚，可能是由于中性粒細(xì)胞聚集堵塞微血管而導(dǎo)致無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，亦可能與中性粒細(xì)胞活化后釋放大量的炎性介質(zhì)（例如自由基和細(xì)胞因子）有關(guān)[16]。2．巨噬細(xì)胞活化采用離體和在體心肌缺血再灌注損傷模型的多項(xiàng)研究顯示，巨噬細(xì)胞誘發(fā)的炎癥反應(yīng)可能是促發(fā)心肌細(xì)胞凋亡的重要因素[16,17]。離體實(shí)驗(yàn)研究顯示，巨噬細(xì)胞可通過(guò)釋放細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性介質(zhì)（例如TNFα和NO）而誘發(fā)細(xì)胞凋亡。在大鼠離體心肌細(xì)胞進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可呈時(shí)間依賴(lài)性誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。

8、近年來(lái)也還有研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注心肌內(nèi)的大部分巨噬細(xì)胞在再灌注6～24h內(nèi)一直維持著較為完整的形態(tài)，直到48h后才發(fā)生明顯的脫顆粒。再灌注48h和72h后聚積在危險(xiǎn)區(qū)內(nèi)的巨噬細(xì)胞數(shù)和凋亡細(xì)胞數(shù)呈明顯的線性關(guān)系，提示活化的巨噬細(xì)胞可能參與了再灌注誘發(fā)的延遲性心肌細(xì)胞凋亡[5,17]。3．非炎癥細(xì)胞激活在心肌缺血再灌注過(guò)程中，除了上述炎癥細(xì)胞之外，被激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞亦可合成和釋放大量的炎癥介質(zhì)，然后通過(guò)死亡受體依賴(lài)性信