資源描述：
《新型抗凝血藥-替卡格雷》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫(kù)。
1、新藥創(chuàng)制結(jié)課論文學(xué)院化工學(xué)院專(zhuān)業(yè)學(xué)號(hào)姓名班級(jí)2012年04月06日新型抗凝血藥-替卡格雷【摘要】：替卡格雷是一種新型抗血小板藥，是首個(gè)能可逆性地作用于血小板上的二磷酸腺苷受體亞型P2Y12的抗血小板藥，口服吸收快，能有效改善急性冠脈綜合征患者的癥狀，降低死亡率。本文對(duì)替卡格雷的基本信息、藥用機(jī)理、藥動(dòng)力學(xué)和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，以及存在的問(wèn)題、發(fā)展前景綜述?！娟P(guān)鍵詞】：替卡格雷；抗血小板藥；研究現(xiàn)狀及前景。1替卡格雷的基本信息英文名：Ticagrelor分子式：C23H28F2N6O4S分子結(jié)構(gòu)：如下圖替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型、
2、小分子抗凝血藥。2010年12月獲得歐盟批準(zhǔn)，2011年7月又獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)證實(shí)，該藥與噻吩吡啶類(lèi)抗血凝藥氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷（ADP）受體亞型P2Y12，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脈綜合征（ACS）患者的癥狀，尤其適用于需進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者。2替卡格雷藥用機(jī)理及藥動(dòng)力學(xué)研究2.1藥用機(jī)理通過(guò)阻滯P2Y12受體而抑制ADP誘發(fā)的血小板聚集，與氯吡格雷的作用機(jī)制相似。但不同的是，替卡格雷對(duì)P2Y12受體的抑制作用是可逆的，停藥后1～3d血小板的功能就可恢復(fù)，此對(duì)需要進(jìn)行CABG或其
3、它手術(shù)的患者十分重要，因?yàn)檫@能削弱輸血引起的血栓效應(yīng)，明顯降低心血管疾病患者的死亡率[8]。替卡格雷的另一特點(diǎn)是口服后起效迅速。與噻吩吡啶類(lèi)藥物不同，替卡格雷不需要在肝臟中經(jīng)過(guò)代謝激活，故可有效降低藥物間的相互作用[9]。替卡格雷的具體作用機(jī)制尚未闡明，目前提出的一種假說(shuō)是：替卡格雷是一種腺苷前體，口服后會(huì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘?，增加血液中腺苷的含量[10]。腺苷是一種重要的內(nèi)源性小分子，能激活4種糖蛋白偶聯(lián)腺苷受體A1、A2A、A2B和A3，從而調(diào)節(jié)機(jī)體組織的功能，改善心血管疾病的臨床癥狀。2.2藥動(dòng)力學(xué)2.2.1單劑量給藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究Teng等對(duì)6名健康男性志愿者單劑量口服200mg的
4、替卡格雷的藥物動(dòng)力學(xué)、藥物代謝和排泄進(jìn)行了研究。替卡格雷被迅速吸收，最大血藥濃度出現(xiàn)在給藥后1.5h。主要代謝產(chǎn)物是AR-C124910XX，主要代謝方式是O-去乙基化作用。AR-C124910XX是替卡格雷的活性代謝產(chǎn)物，其對(duì)血小板聚集的抑制作用與母體化合物相似。按照ρmax計(jì)算，AR-C124910XX的暴露量占替卡格雷的29%;而按照AUC0-t計(jì)算，AR-C124910XX的暴露量占替卡格雷的40%。在大多數(shù)受試者體內(nèi)，20h后在血漿中檢測(cè)不到放射活性而12h后在全血中檢測(cè)不到放射活性(半衰期分別為6.3和4.6h)。血漿和全血的放射活性比是1.69，表明替卡格雷及其代謝產(chǎn)物大部
5、分被限制在血漿范圍內(nèi)，不會(huì)大量地滲入紅細(xì)胞或者與紅細(xì)胞結(jié)合。在尿中平均放射活性的回收率為26.5%，而在糞便中為57.8%。鑒別出在血漿和糞便中存在的主要化合物是替卡格雷和AR-C124910XX，而尿中的主要化合物是代謝物M5(AR-C133913XX)及其葡萄糖醛酸結(jié)合物M4。在尿中未轉(zhuǎn)化的替卡格雷和AR-C124910XX的水平＜0.05%，表明替卡格雷和AR-C124910XX的腎清除不太重要。在尿和糞便提取物中的個(gè)體間差異比較小，只有小量的差異。推導(dǎo)出替卡格雷的10個(gè)代謝產(chǎn)物的全部或者部分特征并且推導(dǎo)出替卡格雷的全部生物轉(zhuǎn)化途徑，替卡格雷的羥乙基側(cè)鏈氧化脫去形成AR-C1249
6、10XX而替卡格雷的第二次氧化途徑為N-脫烷基化形成AR-C133913XX。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的單劑量升高劑量的研究中，健康受試者接受0.1～100mg口服劑量或者安慰劑(n=25)和30～400mg口服劑量或者安慰劑(n=13)。替卡格雷吸收迅速(平均達(dá)到血藥濃度峰值時(shí)間tmax為1.3～2h)，并生成其主要(活性)代謝產(chǎn)物AR-C124910XX(tmax1.5～3h)。在所研究的劑量范圍內(nèi)，替卡格雷和ARC124910XX的血藥濃度峰值ρmax以及從0時(shí)到無(wú)限遠(yuǎn)的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-∞都隨劑量而增加，表現(xiàn)出線性動(dòng)力學(xué)。替卡格雷的平均末端消除半衰期t1/2為
7、7～8.5h，而AR-C124910XX為8.5～10h。AR-C124910XX暴露約為替卡格雷的1/3。在100～400mg劑量時(shí)，對(duì)血小板聚集的抑制作用(IPA)與劑量相關(guān)并且大約在2h達(dá)到IPA。在2～12h中達(dá)到穩(wěn)定和較高的IPA，并且在給藥后12h開(kāi)始隨著血藥濃度的下降而下降，表明IPA是可逆的。替卡格雷的耐受性良好，沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的或者與劑量相關(guān)的不良事件，單劑量達(dá)10mg的替卡格雷對(duì)出血時(shí)間沒(méi)有影響，100～400m
