肥胖與胰島素抵抗及瘦素抵抗的相互影響

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1、肥胖與胰島素抵抗及瘦素抵抗的相互影響【關(guān)鍵詞】肥胖胰島素抵抗瘦素抵抗肥胖不僅影響體態(tài)，更重要的是它常與2型糖尿病、高血壓、高血脂甚至某些癌癥相關(guān)，成為目前很難解決的醫(yī)學(xué)問題，現(xiàn)就肥胖和胰島素抵抗及瘦素抵抗的關(guān)系做一簡單綜述。1肥胖與胰島素抵抗（IR）1.1脂肪細(xì)胞分化與胰島素抵抗脂肪細(xì)胞分化和體內(nèi)能量代謝的調(diào)控及體重平衡的維持具有重要關(guān)系，其調(diào)控過程的紊亂可能是肥胖的發(fā)病環(huán)節(jié)之一。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官、組織如肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素生物效應(yīng)的反應(yīng)性降低或喪失，從而產(chǎn)生一系列病理生理變化和臨床表現(xiàn)［1］。是由脂肪細(xì)胞胰島素受體或受體后結(jié)構(gòu)或表達(dá)異常而造成的病理生理過程。從臨

2、床觀察可知，與脂肪細(xì)胞分化相關(guān)的肥胖是胰島素抵抗的重要致病因子；減輕體重，控制肥胖有利于提高胰島素的敏感性及葡萄糖處理效率。進一步研究證明，脂肪細(xì)胞分化和胰島素抵抗關(guān)系十分密切，如腫瘤壞死因子(TNF)可通過阻礙細(xì)胞克隆性增殖以及P130、P107基因的表達(dá)來干預(yù)脂肪細(xì)胞分化過程。這可能是引起胰島素抵抗的重要環(huán)節(jié)。肥胖和胰島素抵抗患者脂肪細(xì)胞本身即可分泌TNFa及表達(dá)TNFa受體．并通過自分泌、旁分泌等方式直接影響胰島素信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的功能。轉(zhuǎn)錄因子對肥胖(OB)基因的表達(dá)亦具有特殊的調(diào)節(jié)作用。OB基因是維持體內(nèi)能量平衡，保持體重、體溫和防止肥胖發(fā)生的一類重要功能基因，當(dāng)體內(nèi)能量過剩時，脂

3、肪細(xì)胞OB基因表達(dá)產(chǎn)物瘦素(Leptin)水平逐步升高，繼而通過下丘腦Leptin受體的介導(dǎo)，引起食欲下降、消化道吸收抑制、基礎(chǔ)代謝率增高等全身性調(diào)節(jié)反應(yīng)，避免能量堆積和肥胖形成[2]。脂肪細(xì)胞分化和體內(nèi)能量代謝的調(diào)控及體重平衡的維持具有重要關(guān)系，其調(diào)控過程的紊亂可能是肥胖的發(fā)病環(huán)節(jié)之一。1.2游離脂肪酸(FFA)與胰島素抵抗的關(guān)系游離脂肪酸(FFA)產(chǎn)生的機理：目前尚不完全清楚肥胖癥、2型糖尿病或胰島素抵抗綜合征患者體內(nèi)FFA水平升高的原因。已知血中FFA主要是由皮下和內(nèi)臟脂肪的脂解而產(chǎn)生，其水平升高和降低主要受兩個重要酶的調(diào)節(jié)：(1)脂肪組織中激素敏感性脂肪酶(HSL)．是脂肪組織脂

4、解的限速酶，使TG和甘油二酯分解產(chǎn)生FFA。該酶受多種激素調(diào)節(jié)，胰島素抑制該酶活性，從而抑制脂解作用。而兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素、生長激素、胰升糖素則刺激該酶活性，增加脂解作用[3]。(2)脂肪組織中脂蛋白脂酶(LPL)，是使脂肪組織TG儲存的酶，胰島素可刺激該酶合成增加，而兒茶酚胺則抑制該酶活性。因此，近年的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可增加LPLmRNA的表達(dá)[4]。FFA升高可能使胰島β-細(xì)胞中脂酰輔酶A(FattyacylCoA)水平升高，后者為TG合成的原料，胰島β-細(xì)胞中脂質(zhì)的增加可能影響其分泌胰島素的功能。易發(fā)展為2型糖尿病的個體，其FFA直接刺激胰島素分泌增加的作用比正常人低。這種變

5、化可使機體對周圍組織胰島素抵抗的代償能力下降，從而易發(fā)生DM[5]。FFA使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用降低：80年代的研究發(fā)現(xiàn)長期過量的高脂肪攝入，可導(dǎo)致體內(nèi)主要的糖代謝器官—肝臟和肌肉組織負(fù)荷增加及胰島素抵抗，肌肉組織脂質(zhì)負(fù)荷過重可通過經(jīng)典的葡萄糖一脂肪酸循環(huán)(glucose-fattycycle)機制減少葡萄糖的利用。以后的研究證實FFA水平升高可抑制肌肉組織和肝臟對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取。這種FFA導(dǎo)致的胰島素抵抗在某些機體缺乏葡萄糖的情況下起了重要生理作用，在饑餓、長時間運動、或晚期妊娠時，有利于保存葡萄糖供給中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量。然而在肥胖者，當(dāng)不再需要葡萄糖的“節(jié)約”時，F(xiàn)FA

6、的升高仍然抑制葡萄糖的利用。在肥胖癥和2型糖尿病患者由于FFA的升高，可通過抑制丙酮酸脫氫酶活性而減少葡萄糖的氧化，以及抑制磷酸果糖激酶活性而降低葡萄糖的酵解。糖酵解的降低使6-磷酸葡萄糖(G-6P)水平升高，抑制己糖激酶活性，從而降低細(xì)胞對葡萄糖的攝取。因此，葡萄糖-脂肪酸循環(huán)是胰島素抵抗發(fā)生的主要因素。其他的研究認(rèn)為，除葡萄糖-脂肪酸循環(huán)以外，F(xiàn)FA還引起細(xì)胞對葡萄糖的攝取、轉(zhuǎn)運，磷酸化、糖原合成、氧化等方面缺陷，抑制胰島素介導(dǎo)的糖原合成，減少胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取[6]。肥胖癥患者存在高水平的血清FFA，這種FFA的升高不能由進餐或同時存在的高胰島素血癥所抑制。而肥胖癥患者存在空腹

7、和餐后高胰島素血癥，也不易被血糖的下降所抑制，原因可能為其β-細(xì)胞存在葡萄糖代謝增高和細(xì)胞的增生，這種改變可能是由高水平的FFA所引起。另外還發(fā)現(xiàn)FFA可使胰島細(xì)胞的復(fù)制增加。FFA對正常胰島細(xì)胞也可能產(chǎn)生類似的作用，當(dāng)把正?；颊叨?，高水平的FFA可損害胰島β-細(xì)胞功能[7]。2肥胖與瘦素抵抗的關(guān)系正常情況下，瘦素（Leptin）的生理作用是促進脂肪分解，增加能量消耗。對于肥胖者，有研究顯示因OB基因表達(dá)過強，血清Leptin水平