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1、瘦素與胰島素抵抗關系及運動摘要:瘦素與胰島素關系密切,瘦素功能的發(fā)揮在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用,其功能的紊亂是發(fā)生胰島素抵抗的重要原因之一。瘦素和胰島素之間存在相互調節(jié),瘦素還參與胰島素調節(jié)的細胞間信號傳導通路的調控,在發(fā)揮各自生理功能的細胞間信號通路上兩者存在交叉通路。瘦素和運動均可刺激肌肉中蛋白激酶(AMPK)的活化,增加AMPK的含量,提高了胰島素(Insulin)的敏感性,加強了肌細胞對葡萄糖的攝入。關鍵詞:瘦素;瘦素抵抗;胰島素抵抗;運動胰島素抵抗是正常劑量的胰島素產生低于正常生物效應的一種狀態(tài),并始終貫穿于2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程中。在胰
2、島素抵抗狀態(tài)下,機體對胰島素的正常反應性降低,造成胰島B細胞代償性分泌增加。當這種代償性分泌能力最終衰竭而不足以控制血糖時,就會發(fā)展為2型糖尿病。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明,在眾多心血管疾病的危險因素中胰島素抵抗處于核心地位,或者說胰島素抵抗是滋生多種代謝相關疾病的共同根源。自1994年Zhang等利用定位克隆技術成功克隆小鼠肥胖基因(ob基因)及人類同源序列以來,使人們對ob基因的蛋白產物——瘦素(Leptin)的結構和功能、瘦素的生理作用及其作用機制、瘦素作用的相關信號系統(tǒng)等研究已深入到分子水平。研究顯示,瘦素功能紊亂與胰島素抵抗的發(fā)生有著不可忽視的關系。運動對調節(jié)能量代
3、謝具有顯著的作用,是改變機體瘦素水平的一種潛在生理應激。本文重點對瘦素在人體自身穩(wěn)態(tài)及胰島素抵抗發(fā)生過程中的作用以及運動影響瘦素功能的發(fā)揮從而改善胰島素抵抗所起到的作用做一綜述。1瘦素與胰島素的關系1.1Lep對胰島素的調節(jié)人們發(fā)現(xiàn)血清瘦素水平與胰島素的基礎分泌水平相關,而血清瘦素水平主要取決于皮下脂肪,于是有人提出了脂肪)胰島素反饋調節(jié)假說。Seufert等通過觀察體外培養(yǎng)的人胰島B細胞對瘦素的反應,進一步提出了“脂肪—胰島內分泌軸”存在的可能。正常情況下,胰島素可刺激脂肪細胞的合成,脂肪細胞堆積可引起瘦素分泌增加,Lep通過其受體作用于胰島細胞膜上激活ATP敏感
4、的K+通道開放來抑制胰島素分泌,從而減少脂肪的同化作用而減少瘦素的產生。體外細胞學研究表明,高濃度瘦素幾乎完全抑制了胰島素對脂肪細胞的作用,去除后數(shù)小時,脂肪細胞又重新獲得了對胰島素的敏感性,這些也提示瘦素與胰島素抵抗相關。另外,瘦素可通過降低鈣依賴蛋白激酶C的活性抑制胰島素分泌第二時相的出現(xiàn),瘦素還可通過作用于下丘腦的瘦素受體抑制神經(jīng)肽YmRNA的表達,導致攝食減少和能量消耗增加,這樣胰島素的分泌也減少,繼而也可減少瘦素的釋放。由此可見,瘦素是脂肪—胰島素軸調節(jié)機制中的中介激素,被認為是調控胰島素的關鍵因素之一。1.2胰島素對瘦素的調節(jié)研究表明,胰島素可促進脂肪細
5、胞瘦素mRNA的表達及瘦素的產生。胰島素可通過如下途徑升高血漿瘦素水平:(1)直接促進瘦素從脂肪細胞的內質網(wǎng)中釋出,即直接刺激瘦素釋放;(2)促進脂肪細胞obmRNA的表達,然后引起脂肪組織合成與分泌瘦素;(3)促進脂肪組織的合成,間接地升高血漿瘦素水平。Segal等研究發(fā)現(xiàn),按胰島素敏感性的不同將肥胖和消瘦男性進行分組:肥胖胰島素抵抗組、消瘦胰島素抵抗組、消瘦胰島素敏感組。結果顯示,胰島素抵抗的兩組人群血漿瘦素水平顯著升高,提示上升的瘦素水平與胰島素抵抗有關,推測可能是長期的高胰島素水平刺激了瘦素基因的表達。Kolaczynski等的研究發(fā)現(xiàn),向體外培養(yǎng)的人腹部脂
6、肪細胞加入胰島素72h后瘦素mRNA表達增加,隨即瘦素水平升高。1.3瘦素與胰島素信號傳導的交叉通路瘦素和胰島素的相互調節(jié)不僅僅體現(xiàn)在脂肪-胰島內分泌軸的交互影響,瘦素還參與胰島素調節(jié)的細胞間信號傳導通路的調控,包括糖原合酶激酶、Akt、mTOR、PKC、及IRS蛋白的調控,因此在發(fā)揮各自生理功能的細胞間信號通路上兩者存在交叉通路的潛在可能。通過減弱PEPCK基因表達、提高蛋白質合成和防止細胞凋亡,磷酸肌醇-3激酶(PI-3K)的激活能調節(jié)許多胰島素調控的代謝功能,包括刺激葡萄糖轉運、脂肪的合成、糖原合成和抑制糖異生。瘦素的很多生物功能經(jīng)由PI-3K調控,包括葡萄糖
7、攝入、Na-K泵、激素敏感性脂肪酶和KATP通道等的調節(jié)。因此,瘦素和胰島素信號傳導可能在PI-3K這一層次存在交叉通路。這表明瘦素能通過這兩個底物有差別修飾胰島素信號傳導。提示瘦素與胰島素信號傳導通路間存在復雜的相互作用,潛在地導致了胰島素通過IRS-1和IRS-2發(fā)揮的代謝和有絲分裂功能以及經(jīng)兩者激活的下游分子信號級聯(lián)的差別修飾。1.4瘦素抵抗與胰島素抵抗瘦素正常的生理功能之一是感受體脂總量的變化,由脂肪細胞分泌入血,通過大腦脈絡膜上的瘦素受體轉運入腦,并與下丘腦的受體結合,通過JAK/STAT信號途徑在下丘腦發(fā)揮其生理功能。瘦素與其受體特異性結合后,通過J
