藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)

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1、藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南(試行)前言藥物體內(nèi)代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物作用靶點(diǎn)基因的遺傳變異及其表達(dá)水平的變化可通過影響藥物的體內(nèi)濃度和敏感性，導(dǎo)致藥物反應(yīng)性個(gè)體差異。近年來隨著人類基因組學(xué)的發(fā)展，藥物基因組學(xué)領(lǐng)域得到了迅猛發(fā)展，越來越多的藥物基因組生物標(biāo)記物及其檢測(cè)方法相繼涌現(xiàn)。藥物基因組學(xué)已成為指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥、評(píng)估嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)新藥研發(fā)和評(píng)價(jià)新藥的重要工具，部分上市的新藥僅限于特定基因型的適應(yīng)癥患者。美國FDA已批準(zhǔn)在140余種藥物的藥品標(biāo)簽中增加藥物基因組信息，涉及的藥物基因組生物標(biāo)記物42個(gè)。此外，部分行業(yè)指南也將部分非FDA批準(zhǔn)的生物標(biāo)記物及其特性（如M

2、GMT基因甲基化）的檢測(cè)列入疾病的治療指南。藥物反應(yīng)相關(guān)基因及其表達(dá)產(chǎn)物的分子檢測(cè)是實(shí)施個(gè)體化藥物治療的前提。藥理學(xué)與遺傳學(xué)結(jié)合的關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics，PD）兩方面。藥物代謝動(dòng)力學(xué)主要是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，側(cè)重于闡明藥物的體內(nèi)過程；藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)主要研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用機(jī)制，其內(nèi)容包括藥物與作用靶位之間相互作用所引起的生化、生理學(xué)和形態(tài)學(xué)變化，側(cè)重于解釋藥物如何與作用靶點(diǎn)發(fā)生作用。對(duì)藥物代謝酶和藥物靶點(diǎn)基因進(jìn)行檢測(cè)可指導(dǎo)臨床針對(duì)特定的患者選擇合適的

3、藥物和給藥劑量，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥，從而提高藥物治療的有效性和安全性，防止嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。目前美國FDA和我國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）都已批準(zhǔn)了一系列的個(gè)體化用藥基因診斷試劑盒。這些試劑盒基本都是對(duì)人DNA樣本進(jìn)行基因檢測(cè)。而在基因表達(dá)的檢測(cè)方面，由于RNA的穩(wěn)定性差，樣本處置不當(dāng)可導(dǎo)致目標(biāo)RNA降解，使得檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確，影響臨床判斷。因此，RNA檢測(cè)試劑的研發(fā)相對(duì)滯后。本指南旨在為個(gè)體化用藥基因檢測(cè)提供一致性的方法。本指南中所指的藥物基因組生物標(biāo)志物不包括影響抗感染藥物反應(yīng)性的微生物基因組變異。此外，腫瘤靶向治療藥物個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)指南見《腫瘤個(gè)體化治療的檢測(cè)技術(shù)指南》。本指南起

4、草單位：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所、中南大學(xué)臨床藥理研究所、中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，并經(jīng)國家衛(wèi)生計(jì)生委個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)專家委員會(huì)、中國藥理學(xué)會(huì)藥物基因組學(xué)專業(yè)委員會(huì)、中國藥理學(xué)會(huì)臨床藥理學(xué)專業(yè)委員會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)組織修訂。本指南起草人：周宏灝、陳小平、張偉、劉昭前、尹繼業(yè)、李智、李曦、唐潔、俞競(jìng)、彭靜波、曹杉、成瑜。目錄1.本指南適用范圍12.藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)概述13.標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語14.藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)分析前質(zhì)量保證64.1采樣前準(zhǔn)備64.2標(biāo)本采集74.3標(biāo)本的運(yùn)輸與保存94.4標(biāo)本的接收與保存95.藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)分析中質(zhì)量保證1

5、05.1實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)要求105.2檢測(cè)方法115.3儀器設(shè)備的使用、維護(hù)與保養(yǎng)175.4人員培訓(xùn)175.5檢測(cè)體系的性能驗(yàn)證186.藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)分析后質(zhì)量保證196.1.檢測(cè)報(bào)告、解釋及報(bào)告發(fā)放196.2檢測(cè)后樣本的保存和處理237.藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)的質(zhì)量保證237.1檢測(cè)確認(rèn)和特征描述247.2可操作性的SOP編寫247.3質(zhì)控品與室內(nèi)質(zhì)控247.4室內(nèi)質(zhì)控的評(píng)價(jià)267.5室間質(zhì)量評(píng)價(jià)268.制度27附錄A.基因及突變名稱、核酸信息28附錄B.縮略語30附錄C.藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)項(xiàng)目列舉33附錄D.藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因相關(guān)的藥物50

6、參考文獻(xiàn)52541.本指南適用范圍本指南由國家衛(wèi)生計(jì)生委個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)專家委員會(huì)制定，旨在為臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行藥物代謝酶和藥物靶點(diǎn)基因的檢測(cè)提供指導(dǎo)。本指南的主要適用對(duì)象為開展個(gè)體化醫(yī)學(xué)分子檢測(cè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室。2.藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)概述藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因特性的變化可通過影響藥物的體內(nèi)濃度和靶組織對(duì)藥物的敏感性，導(dǎo)致藥物反應(yīng)性（包括藥物的療效和不良反應(yīng)發(fā)生）個(gè)體差異。藥物基因組生物標(biāo)志物的檢測(cè)是臨床實(shí)施個(gè)體化藥物治療的前提。從藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因出發(fā)，對(duì)個(gè)體化用藥基因檢測(cè)的適應(yīng)人群、標(biāo)本采集、運(yùn)輸、接收、處理、樣本檢測(cè)、結(jié)果報(bào)告與解釋、室內(nèi)室間質(zhì)控需

7、遵循的基本原則，以及可能出現(xiàn)的問題與應(yīng)對(duì)措施等方面的內(nèi)容進(jìn)行介紹，可為基于藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)的基因檢測(cè)提供標(biāo)準(zhǔn)化指導(dǎo)。3.標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語3.1Ct值（thresholdcycle）熒光定量PCR反應(yīng)的熒光強(qiáng)度超過設(shè)定的閾值所需的循環(huán)數(shù)。Ct值位于PCR反應(yīng)的指數(shù)期初期，與標(biāo)本中待測(cè)核酸分子的原始拷貝數(shù)呈反比，即樣本中原始拷貝數(shù)越多，熒光強(qiáng)度升高的就越快，相應(yīng)的Ct值就越小。3.2RNA（ribonucleicacid）核