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1、藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術(shù)指南(試行)前言藥物體內(nèi)代謝、轉(zhuǎn)運及藥物作用靶點基因的遺傳變異及其表達水平的變化可通過影響藥物的體內(nèi)濃度和敏感性，導(dǎo)致藥物反應(yīng)性個體差異。近年來隨著人類基因組學(xué)的發(fā)展，藥物基因組學(xué)領(lǐng)域得到了迅猛發(fā)展，越來越多的藥物基因組生物標記物及其檢測方法相繼涌現(xiàn)。藥物基因組學(xué)已成為指導(dǎo)臨床個體化用藥、評估嚴重藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險、指導(dǎo)新藥研發(fā)和評價新藥的重要工具，部分上市的新藥僅限于特定基因型的適應(yīng)癥患者。美國FDA已批準在140余種藥物的藥品標簽中增加藥物基因組信息，涉及的藥物基因組生物標記物42個。此外，部分行業(yè)指
2、南也將部分非FDA批準的生物標記物及其特性（如MGMT基因甲基化）的檢測列入疾病的治療指南。藥物反應(yīng)相關(guān)基因及其表達產(chǎn)物的分子檢測是實施個體化藥物治療的前提。藥理學(xué)與遺傳學(xué)結(jié)合的關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）和藥物效應(yīng)動力學(xué)（pharmacodynamics，PD）兩方面。藥物代謝動力學(xué)主要是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，側(cè)重于闡明藥物的體內(nèi)過程；藥物效應(yīng)動力學(xué)主要研究藥物對機體的作用、作用規(guī)律及作用機制，其內(nèi)容包括藥物與作用靶位之間相互作用所引起的生化、生理學(xué)和形態(tài)學(xué)變化，側(cè)重于解釋
3、藥物如何與作用靶點發(fā)生作用。對藥物代謝酶和藥物靶點基因進行檢測可指導(dǎo)臨床針對特定的患者選擇合適的藥物和給藥劑量，實現(xiàn)個體化用藥，從而提高藥物治療的有效性和安全性，防止嚴重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。目前美國FDA和我國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）都已批準了一系列的個體化用藥基因診斷試劑盒。這些試劑盒基本都是對人DNA樣本進行基因檢測。而在基因表達的檢測方面，由于RNA的穩(wěn)定性差，樣本處置不當(dāng)可導(dǎo)致目標RNA降解，使得檢測結(jié)果不準確，影響臨床判斷。因此，RNA檢測試劑的研發(fā)相對滯后。本指南旨在為個體化用藥基因檢測提供一致性的方法。本指南中所指的藥物基
4、因組生物標志物不包括影響抗感染藥物反應(yīng)性的微生物基因組變異。此外，腫瘤靶向治療藥物個體化醫(yī)學(xué)檢測指南見《腫瘤個體化治療的檢測技術(shù)指南》。本指南起草單位：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所、中南大學(xué)臨床藥理研究所、中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所，并經(jīng)國家衛(wèi)生計生委個體化醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)專家委員會、中國藥理學(xué)會藥物基因組學(xué)專業(yè)委員會、中國藥理學(xué)會臨床藥理學(xué)專業(yè)委員會和中華醫(yī)學(xué)會檢驗分會組織修訂。本指南起草人：周宏灝、陳小平、張偉、劉昭前、尹繼業(yè)、李智、李曦、唐潔、俞競、彭靜波、曹杉、成瑜。目錄1.本指南適用范圍12.藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測概述13.標準
5、術(shù)語14.藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測分析前質(zhì)量保證64.1采樣前準備64.2標本采集74.3標本的運輸與保存94.4標本的接收與保存95.藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測分析中質(zhì)量保證105.1實驗室設(shè)計要求105.2檢測方法115.3儀器設(shè)備的使用、維護與保養(yǎng)175.4人員培訓(xùn)175.5檢測體系的性能驗證186.藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測分析后質(zhì)量保證196.1.檢測報告、解釋及報告發(fā)放196.2檢測后樣本的保存和處理237.藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測的質(zhì)量保證237.1檢測確認和特征描述247.2可操作性的SOP編寫24
6、7.3質(zhì)控品與室內(nèi)質(zhì)控247.4室內(nèi)質(zhì)控的評價267.5室間質(zhì)量評價268.制度27附錄A.基因及突變名稱、核酸信息28附錄B.縮略語30附錄C.藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測項目列舉33附錄D.藥物代謝酶和藥物作用靶點基因相關(guān)的藥物50參考文獻52541.本指南適用范圍本指南由國家衛(wèi)生計生委個體化醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)專家委員會制定，旨在為臨床檢驗實驗室進行藥物代謝酶和藥物靶點基因的檢測提供指導(dǎo)。本指南的主要適用對象為開展個體化醫(yī)學(xué)分子檢測的醫(yī)療機構(gòu)臨床實驗室。2.藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測概述藥物代謝酶和藥物作用靶點基因特性的變化可通過影響
7、藥物的體內(nèi)濃度和靶組織對藥物的敏感性，導(dǎo)致藥物反應(yīng)性（包括藥物的療效和不良反應(yīng)發(fā)生）個體差異。藥物基因組生物標志物的檢測是臨床實施個體化藥物治療的前提。從藥物代謝酶和藥物作用靶點基因出發(fā)，對個體化用藥基因檢測的適應(yīng)人群、標本采集、運輸、接收、處理、樣本檢測、結(jié)果報告與解釋、室內(nèi)室間質(zhì)控需遵循的基本原則，以及可能出現(xiàn)的問題與應(yīng)對措施等方面的內(nèi)容進行介紹，可為基于藥物代謝酶和藥物作用靶點的基因檢測提供標準化指導(dǎo)。3.標準術(shù)語3.1Ct值（thresholdcycle）熒光定量PCR反應(yīng)的熒光強度超過設(shè)定的閾值所需的循環(huán)數(shù)。Ct值位于PCR反應(yīng)的指
8、數(shù)期初期，與標本中待測核酸分子的原始拷貝數(shù)呈反比，即樣本中原始拷貝數(shù)越多，熒光強度升高的就越快，相應(yīng)的Ct值就越小。3.2RNA（ribonucleicacid）核
