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1、濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報2010年6月第33卷第3期 BMUJournal,Jun.2010,Vol.33,No.3·201··綜述·3Hedgehog信號通路與腫瘤武玉杰 李京敏 王 東濱州醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室 濱州市 256603【關(guān)鍵詞】 Hedgehog基因;基底細(xì)胞癌;肺癌;乳腺癌【中圖分類號】 R730.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A 【文章編號】 100129510(2010)0320201204 Hedgehog基因最早是在果蠅里被發(fā)現(xiàn),是美國受Ptch的影響。目前,有關(guān)Ptch和Smo的作用機(jī)霍普金斯大學(xué)畢淇實驗室在20世紀(jì)90年代初克隆制存在多種假說?？偟?/p>
2、來說,在缺少Shh配體時,的。Hedgehog基因編碼一種分泌性信號蛋白,最早Ptch抑制Smo的功能;Shh配體存在時,Ptch與在果蠅中作為體節(jié)極性基因被發(fā)現(xiàn)。果蠅和其他動Hedgehog結(jié)合,從而解除Ptch對Smo的抑制,引起物一樣身體分成多個節(jié)段,幼蟲的每個節(jié)段內(nèi)一部Hh信號通路的激活[4]。分有毛、一部分無毛,Hedgehog基因突變使無毛部在脊椎動物中,Shh信號通路的胞內(nèi)信號分子分變成有毛部分,所以又被戲稱為“刺猬”基因。果為Gli基因家族。目前已鑒定出3個成員,分別為蠅只有一個Hedgehog基因,哺乳動物中發(fā)現(xiàn)其同源Gli1、Gli2和Gli3。
3、Gli蛋白是分子量較大的多功能基因有3個,分別為Sonichedgehog(Shh)、Indian轉(zhuǎn)錄因子(1000個氨基酸以上),它的家族成員只hedgehog(Ihh)和Deserthedgehog(Dhh)。經(jīng)典的有在維持全長時才具有轉(zhuǎn)錄激活子的功能,啟動下Shh信號通路是由Shh配體、2個跨膜蛋白質(zhì)受體游靶基因的轉(zhuǎn)錄;當(dāng)羧基端被蛋白酶水解后,就形成Patched(Ptch)和Smoothened(Smo)組成的受體復(fù)了轉(zhuǎn)錄抑制子,抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。Shh信號合物,以及下游的轉(zhuǎn)錄因子Gli蛋白(Gli21、Gli22、Gli23)組成。傳導(dǎo)直接影響Gli蛋
4、白的命運。實驗證明,在缺少配體時,Gli通過與Costal2、Fused、Su(Fu)形成一個1 Hh信號通路大的蛋白復(fù)合物,與微管組織結(jié)合,Gli蛋白經(jīng)蛋白Hedgehog(Hh)蛋白家族成員均由氨基端和羧酶剪切,C端片段轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核內(nèi),執(zhí)行轉(zhuǎn)錄抑制子基端2個結(jié)構(gòu)域組成,其中氨基端具有Hh蛋白的功能;配體存在時,配體與Ptch結(jié)合,從而解除對信號活性,而羧基端則具有自身蛋白水解酶活性及Smo的抑制,Gli從大的復(fù)合物中釋放出來,全長Gli膽固醇轉(zhuǎn)移酶功能。Hh編碼的前體蛋白合成后并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi),激活靶基因的轉(zhuǎn)錄無生物學(xué)活性,只有前體蛋白C末端的一部分氨基2 Hh
5、信號通路與腫瘤[5]。酸自身磷酸化切除了C末端后,剩下的N末端片段在胚胎發(fā)生過程中細(xì)胞分化和器官形成需要再經(jīng)雙重脂質(zhì)修飾后才有活性Hh信號通路調(diào)節(jié),在成體一些組織器官Hh信號通[1,2]。修飾后的Hh[1,2]。修飾后的Hh配體在類似于轉(zhuǎn)運子功能的跨膜蛋白Dispatched的路仍然活躍,調(diào)節(jié)干細(xì)胞靜止與增殖。Hh基因在不幫助下,從胞內(nèi)釋放出來,作用于效應(yīng)細(xì)胞[3]。[3]。同組織中過度表達(dá)或靶基因突變等,均可導(dǎo)致細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞膜上有兩種受體:Ptch和Smo。受體特異性增生,參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。詳盡了解HhPtch由腫瘤抑制基因Patched編碼,由12個跨膜區(qū)信
6、號途徑與腫瘤的關(guān)系,有助于更好地調(diào)控Hh信的單一肽鏈構(gòu)成,能與配體直接結(jié)合,對Hh信號通號,為腫瘤診斷提供新的標(biāo)記物,為腫瘤的治療尋求路起負(fù)調(diào)控作用。在脊椎動物中,Ptch有2種,即Ptch1和Ptch2,它們均在Shh效應(yīng)細(xì)胞中表達(dá)。受新的靶點。2.1 Hh信號通路與基底細(xì)胞癌 Couve2Privat體Smo由原癌基因Smoothened編碼,與G蛋白偶聯(lián)等[6]利用對紫外線高度敏感的著色性干皮病(xero2受體同源,由7個跨膜區(qū)的單一肽鏈構(gòu)成,它的功能dermapigmentosum,XP)病人的基底細(xì)胞癌(BCCS)3基金資助項目:山東省自然科學(xué)基金項目(Y
7、2008C95)通訊作者:王東,E2mail:wandlhl@yahoo.com.cn·202·濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報2010年6月第33卷第3期 BMUJournal,Jun.2010,Vol.33,No.3和鱗狀細(xì)胞癌病例,評價了紫外線在Shh通路反常調(diào)節(jié)中的作用及Smo的變化。檢測到30%的BCCS腺癌標(biāo)本的表達(dá),發(fā)現(xiàn)與鄰近正常乳腺導(dǎo)管相比,所有腫瘤標(biāo)本表達(dá)高水平的Shh、Ptch和Gli21。Gli21中存在紫外線特異的Smo突變,比散發(fā)的BCCS高核染色與ER具有相關(guān)性。該研究組還檢測到乳腺出3倍,確定了著色性干皮病(XP)病人由紫外線輻癌細(xì)胞系也表達(dá)高水平的
