博萊霉素長效制劑與普通制劑對小鼠肺組織損傷誘導(dǎo)作

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1、博萊霉素長效制劑與普通制劑對小鼠肺組織損傷誘導(dǎo)作【摘要】目的研究肌肉注射博萊霉素聚乳酸羥基乙酸微球長效制劑和普通制劑對小鼠的肺組織損傷的不同作用。方法取90只昆明小鼠隨機(jī)分為博萊霉素聚乳酸羥基乙酸微球長效制劑組，普通制劑組和對照組，長效制劑組在第1和20天給藥70mg/kg，普通制劑組每隔3d給藥10mg/kg，持續(xù)給藥40d，兩組均注射140mg/kg，對照組注射等體積的生理鹽水。觀察每組小鼠的體重，肺部病理改變情況及測定肺部羥脯胺酸含量。結(jié)果長效制劑組和普通制劑組小鼠用藥后的平均體重均較對照組明顯降低(P<0.01)。用藥40d后，普通制劑組的肺部形成廣泛且穩(wěn)定

2、的肺部纖維化病理改變，而長效制劑組無明顯的纖維化形成。在用藥后的第20和40天取出小鼠肺部，測得長效制劑組的肺部羥脯氨酸含量〔分別為(299±25)和(347±31)μg/g〕顯著低于普通制劑組〔分別為(521±33)和(624±53)μg/g〕(P<0.01)。結(jié)論肌肉注射博萊霉素普通制劑可引起小鼠肺部形成廣泛的纖維化，而肌肉注射長效制劑僅引起輕微的肺損傷,不會產(chǎn)生明顯的肺纖維化，該長效制劑具有比普通制劑更小的副作用?！娟P(guān)鍵詞】博萊霉素;微球;長效制劑;肺損傷臨床上治療皮膚癌、肝癌、頭頸部癌、肺癌、食管癌、宮頸癌以及惡性淋巴瘤的主要方法均采用博萊霉素等化療藥物〔1

3、〕。博萊霉素是一種從鏈霉菌中分離得到的抗癌抗生素，它是幾種糖肽的混合物，主要分為A、B兩大類，博萊霉素A2是這些混合物的主要成分〔2〕。博萊霉素用藥后對肺部有一定副作用，其聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)長效制劑比較普通制劑具有減少給藥次數(shù)及提高生物利用度的優(yōu)點(diǎn)，本文擬通過觀察昆明小鼠的體重，肺部病理改變以及測定小鼠肺部羥脯胺酸含量來分析博萊霉素長效制劑對小鼠的肺部損傷，以為其臨床應(yīng)用提供試驗(yàn)依據(jù)?！　?材料與方法　　1.1動物中國昆明小鼠90只，雌雄各半，體重(20±2)g，3～4周齡，由吉林大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心提供(SCXK(吉)20080005)。隨機(jī)分為3組，每組

4、各30只。即博萊霉素PLGA微球長效制劑組，普通制劑組和對照組。其中，長效制劑組在給藥的第1和20天肌肉注射博萊霉素PLGA微球長效制劑70mg/kg，普通制劑組每隔3d給藥10mg/kg，持續(xù)給藥40d?！　?.2藥品、試劑與儀器博萊霉素注射劑(日本化藥株式會社)，自制博萊霉素PLGA微球長效制劑，羥脯氨酸試劑盒(南京建成生物工程研究所)，BX51顯微鏡(日本Olympus公司)，T18勻漿機(jī)(德國IKA公司)?！　?.3小鼠的活動觀察和體重測定每日稱量各組小鼠的體重，計(jì)算平均體重并記錄活動情況。　　1.4小鼠肺部標(biāo)本采集給藥后第20和40天，各取10只小鼠，注射戊巴比

5、妥鈉麻醉后，開胸后結(jié)扎右支氣管后，取出右肺，在-80℃下保存，用以測量羥脯氨酸含量。取出小鼠的左肺，放入10%甲醛中固定，石蠟包埋切片并進(jìn)行HE染色〔3〕。　　1.5小鼠肺組織羥脯氨酸測定小鼠的肺組織勻漿后，用堿水解比濁法參照試劑盒說明測定各組小鼠肺組織羥脯氨酸含量并取平均值?！　?.6小鼠肺部病理檢查第20和40天處死小鼠取出肺部標(biāo)本制成的HE染色片隨機(jī)取出多個，均在100倍顯微鏡下的多個視野連續(xù)比對觀察肺部纖維化病變程度。　　1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS11.0進(jìn)行t檢驗(yàn)?！　?結(jié)果　　2.1各組小鼠的活動狀況和體重變化兩用藥組小鼠活動狀況無異常，飲食排便與對照組無明

6、顯差異。兩用藥組小鼠均出現(xiàn)不同程度的體重降低，其中長效制劑組和普通制劑組小鼠體重最低分別出現(xiàn)在給藥后第10和8天，平均體重分別為給藥前的77.35%和63.36%，與對照組相比均顯著降低(P<0.01)，但兩用藥組間小鼠體重未見顯著差異。隨后兩用藥組小鼠體重均逐漸回升?！　?.2用藥組小鼠肺組織羥脯氨酸的含量第20和40天處死的長效制劑組小鼠肺組織羥脯氨酸含量〔分別為(299±25)和(347±31)μg/g〕顯著低于普通制劑組〔分別為(521±33)和(624±53)μg/g〕(P<0.01)?！　?.3用藥組小鼠的肺組織病理學(xué)改變第20和40天處死的對照組

7、小鼠的肺組織結(jié)構(gòu)清晰，組織未見炎細(xì)胞浸潤，肺泡壁完整，沒有增寬，無肺泡萎陷，沒有出現(xiàn)血管壁增厚等現(xiàn)象，支氣管腔和肺泡的泡腔內(nèi)均未見有炎性滲出物。通過顯微鏡觀察，可見長效制劑組小鼠的肺組織在用藥后的第20天少量肺泡出現(xiàn)間隔增厚，成纖維細(xì)胞、毛細(xì)血管增生等現(xiàn)象，但肺內(nèi)大部分結(jié)構(gòu)依然正常。用藥后第40天出現(xiàn)肺泡炎癥，主要表現(xiàn)有肺泡間隔增厚，病灶內(nèi)肺泡萎陷，也可見肺部被一些成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞占據(jù)，間質(zhì)中可見一些膠原纖維。普通制劑組小鼠的肺組織在用藥后第20天表現(xiàn)為小灶狀或大片狀炎性細(xì)胞浸潤，肺泡腔及肺間質(zhì)內(nèi)有大量紅細(xì)胞滲出。用藥后第