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1、博萊霉素長(zhǎng)效制劑與普通制劑對(duì)小鼠肺組織損傷【摘要】目的研究肌肉注射博萊霉素聚乳酸羥基乙酸微球長(zhǎng)效制劑和普通制劑對(duì)小鼠的肺組織損傷的不同作用。方法取90只昆明小鼠隨機(jī)分為博萊霉素聚乳酸羥基乙酸微球長(zhǎng)效制劑組，普通制劑組和對(duì)照組，長(zhǎng)效制劑組在第1和20天給藥70mg/kg，普通制劑組每隔3d給藥10mg/kg，持續(xù)給藥40d，兩組均注射140mg/kg，對(duì)照組注射等體積的生理鹽水。觀察每組小鼠的體重，肺部病理改變情況及測(cè)定肺部羥脯胺酸含量。結(jié)果長(zhǎng)效制劑組和普通制劑組小鼠用藥后的平均體重均較對(duì)照組明顯降低(P<0.01)。用藥40d后，普通制
2、劑組的肺部形成廣泛且穩(wěn)定的肺部纖維化病理改變，而長(zhǎng)效制劑組無明顯的纖維化形成。在用藥后的第20和40天取出小鼠肺部，測(cè)得長(zhǎng)效制劑組的肺部羥脯氨酸含量〔分別為(299±25)和(347±31)μg/g〕顯著低于普通制劑組〔分別為(521±33)和(624±53)μg/g〕(P<0.01)。結(jié)論肌肉注射博萊霉素普通制劑可引起小鼠肺部形成廣泛的纖維化，而肌肉注射長(zhǎng)效制劑僅引起輕微的肺損傷,不會(huì)產(chǎn)生明顯的肺纖維化，該長(zhǎng)效制劑具有比普通制劑更小的副作用?！娟P(guān)鍵詞】博萊霉素;微球;
3、長(zhǎng)效制劑;肺損傷臨床上治療皮膚癌、肝癌、頭頸部癌、肺癌、食管癌、宮頸癌以及惡性淋巴瘤的主要方法均采用博萊霉素等化療藥物〔1〕。博萊霉素是一種從鏈霉菌中分離得到的抗癌抗生素，它是幾種糖肽的混合物，主要分為A、B兩大類，博萊霉素A2是這些混合物的主要成分〔2〕。博萊霉素用藥后對(duì)肺部有一定副作用，其聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)長(zhǎng)效制劑比較普通制劑具有減少給藥次數(shù)及提高生物利用度的優(yōu)點(diǎn)，本文擬通過觀察昆明小鼠的體重，肺部病理改變以及測(cè)定小鼠肺部羥脯胺酸含量來分析博萊霉素長(zhǎng)效制劑對(duì)小鼠的肺部損傷，以為其臨床應(yīng)用提供試驗(yàn)依據(jù)?！ ?材料與方法 1.
4、1動(dòng)物中國(guó)昆明小鼠90只，雌雄各半，體重(20±2)g，3～4周齡，由吉林大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供(SCXK(吉)20080005)。隨機(jī)分為3組，每組各30只。即博萊霉素PLGA微球長(zhǎng)效制劑組，普通制劑組和對(duì)照組。其中，長(zhǎng)效制劑組在給藥的第1和20天肌肉注射博萊霉素PLGA微球長(zhǎng)效制劑70mg/kg，普通制劑組每隔3d給藥10mg/kg，持續(xù)給藥40d?！ ?.2藥品、試劑與儀器博萊霉素注射劑(日本化藥株式會(huì)社)，自制博萊霉素PLGA微球長(zhǎng)效制劑，羥脯氨酸試劑盒(南京建成生物工程研究所)，BX51顯微鏡(日本Olympus公司)，
5、T18勻漿機(jī)(德國(guó)IKA公司)?！ ?.3小鼠的活動(dòng)觀察和體重測(cè)定每日稱量各組小鼠的體重，計(jì)算平均體重并記錄活動(dòng)情況。 1.4小鼠肺部標(biāo)本采集給藥后第20和40天，各取10只小鼠，注射戊巴比妥鈉麻醉后，開胸后結(jié)扎右支氣管后，取出右肺，在-80℃下保存，用以測(cè)量羥脯氨酸含量。取出小鼠的左肺，放入10%甲醛中固定，石蠟包埋切片并進(jìn)行HE染色〔3〕。 1.5小鼠肺組織羥脯氨酸測(cè)定小鼠的肺組織勻漿后，用堿水解比濁法參照試劑盒說明測(cè)定各組小鼠肺組織羥脯氨酸含量并取平均值?！ ?.6小鼠肺部病理檢查第20和40天處死小鼠取出肺部標(biāo)本制成的HE染色片隨
6、機(jī)取出多個(gè)，均在100倍顯微鏡下的多個(gè)視野連續(xù)比對(duì)觀察肺部纖維化病變程度?！ ?.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS11.0進(jìn)行t檢驗(yàn)?！ ?結(jié)果 2.1各組小鼠的活動(dòng)狀況和體重變化兩用藥組小鼠活動(dòng)狀況無異常，飲食排便與對(duì)照組無明顯差異。兩用藥組小鼠均出現(xiàn)不同程度的體重降低，其中長(zhǎng)效制劑組和普通制劑組小鼠體重最低分別出現(xiàn)在給藥后第10和8天，平均體重分別為給藥前的77.35%和63.36%，與對(duì)照組相比均顯著降低(P<0.01)，但兩用藥組間小鼠體重未見顯著差異。隨后兩用藥組小鼠體重均逐漸回升?！ ?.2用藥組小鼠肺組織羥脯氨酸的含量第20和4
7、0天處死的長(zhǎng)效制劑組小鼠肺組織羥脯氨酸含量〔分別為(299±25)和(347±31)μg/g〕顯著低于普通制劑組〔分別為(521±33)和(624±53)μg/g〕(P<0.01)?！ ?.3用藥組小鼠的肺組織病理學(xué)改變第20和40天處死的對(duì)照組小鼠的肺組織結(jié)構(gòu)清晰，組織未見炎細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡壁完整，沒有增寬，無肺泡萎陷，沒有出現(xiàn)血管壁增厚等現(xiàn)象，支氣管腔和肺泡的泡腔內(nèi)均未見有炎性滲出物。通過顯微鏡觀察，可見長(zhǎng)效制劑組小鼠的肺組織在用藥后的第20天少量肺泡出現(xiàn)間隔增厚，成
8、纖維細(xì)胞、毛細(xì)血管增生等現(xiàn)象，但肺內(nèi)大部分結(jié)構(gòu)依然正常。用藥后第40天出現(xiàn)肺泡炎癥，主要表現(xiàn)有肺泡間隔增厚，病灶內(nèi)肺泡萎陷，也可見肺部被一些成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞占據(jù)
