中醫(yī)藥抑制腫瘤血管生成抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可行性探

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1、中醫(yī)藥抑制腫瘤血管生成抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可行性探【摘要】抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要途徑之一，以腫瘤血管形成為靶點的血管生成抑制劑研究已成為當前腫瘤基礎(chǔ)理論和臨床研究的熱點。本文以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，探討了中醫(yī)藥抗腫瘤血管生成抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可行性及目前中藥抗腫瘤血管生成的研究進展。認為從中藥中篩選開發(fā)具有抑制腫瘤新生血管生成和阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移途徑的新藥，對于控制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、改善患者預(yù)后和提高生存率具有十分重要的意義。【關(guān)鍵詞】中醫(yī)學(xué);抗腫瘤藥;血管生成抑制劑;腫瘤轉(zhuǎn)移　　轉(zhuǎn)移是腫瘤惡性生物學(xué)行為的特征性表現(xiàn)，是導(dǎo)致臨床治療失敗、影響腫瘤患者長期生存的主要因素。如

2、何阻斷腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移是提高腫瘤治療水平及治愈腫瘤的關(guān)鍵。近年來研究表明，新生血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的必要條件之一。斷絕或減少腫瘤血管供應(yīng)，抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要途徑，尋找新的高效低毒血管生成抑制劑已成為當前抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物研究的熱點課題。中醫(yī)藥在治療腫瘤及血管生成相關(guān)病證方面有著悠久歷史，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在腫瘤研究治療中的特色和優(yōu)勢，以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，并與現(xiàn)代最前沿的醫(yī)學(xué)理論和研究成果相結(jié)合，從中藥中篩選開發(fā)具有抑制腫瘤新生血管生成、阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移途徑的新藥，對于控制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后和提高生存率具有十分重要的意義?！　?“伏邪”和“余毒

3、”是腫瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移及其血管生成的前提　　盡管目前作為絕大多數(shù)腫瘤患者首選治療手段的外科手術(shù)，使一部分早期腫瘤患者獲得了良好的療效，相當一部分晚期患者仍免不了術(shù)后復(fù)發(fā)甚至廣泛轉(zhuǎn)移。其原因可能在于某些腫瘤的非特異性生物學(xué)行為，早期即發(fā)生了腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移而尚無臨床表現(xiàn)，手術(shù)雖切除了原發(fā)病灶，減輕了腫瘤負荷，但仍存在肉眼和各種檢測手段不能發(fā)現(xiàn)的亞臨床病灶或微轉(zhuǎn)移灶；或者是外科治療手段促進了腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移過程而使其術(shù)后很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。根據(jù)O'Reilly提出的新的癌灶轉(zhuǎn)移假說，原發(fā)灶可產(chǎn)生相互拮抗的兩種因子即刺激和抑制血管生成因子，原發(fā)灶刺激因子的量大于抑制因子，原發(fā)灶生長迅

4、速，但抑制因子的半衰期比刺激因子長，以致抑制因子到達轉(zhuǎn)移灶的量大于刺激因子，從而抑制轉(zhuǎn)移灶的生長。原發(fā)灶被切除后，轉(zhuǎn)移灶血管生成抑制因子的消失，引發(fā)促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）水平升高從而加速微小轉(zhuǎn)移灶的生長［1］。O'Reilly等從移植性Lewis肺癌的小鼠血清和尿液中分離到38kD的血管生成抑制素（angiostatin）及臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)腫瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等病情惡化的現(xiàn)象有力地支持了這一假說。另外手術(shù)及其他創(chuàng)傷性檢查的擠壓、出血也易導(dǎo)致瘤細胞脫落，進入血管和淋巴管引起腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

5、腫瘤術(shù)后的化療、放療、生物治療雖能一定程度地殺滅殘留癌細胞，但仍未能阻止腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。腫瘤微血管持續(xù)性生成和免疫監(jiān)視功能低下使殘留癌細胞成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根源，符合中醫(yī)“伏邪”、“余毒”致病學(xué)說。腫瘤經(jīng)手術(shù)、放化療后，邪氣雖漸消，但仍有癌毒蟄伏體內(nèi)，成為“余毒”、“伏邪”。癌毒之邪其性走串，易乘虛鴟張而余薪復(fù)燃，四行旁竄。正如《瘟疫論》中所述：“若無故復(fù)發(fā)者，以伏邪未盡。”蟄伏之殘余毒邪滯留體內(nèi)，與人體正氣相爭，再因多種因素如外感六淫、七情內(nèi)傷、過勞（包括勞神、體勞、房勞過度）以及治療時攻伐太過等，可進一步加重正氣虧虛而致殘余癌毒乘虛而進，入絡(luò)傷血，煎熬津液，致使痰、毒

6、、瘀互結(jié)，侵蝕脈道，導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。由此可見，癌毒蟄伏之余毒未消，伏邪未盡乃為癌癥復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的前提?！　?中醫(yī)藥抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可行性　　腫瘤轉(zhuǎn)移及血管形成過程是由多基因突變及促血管生成因子和抗血管生成因子正負調(diào)節(jié)失衡所引起的多因素復(fù)雜的病理改變。針對這種多因素、多環(huán)節(jié)即多靶點的特點，手術(shù)、放療、化療等以直接對抗殺滅或補充殺滅的治療方式雖對某一病理環(huán)節(jié)發(fā)揮控制作用，改善相關(guān)癥狀，但由于這種單靶點直接對抗療法未能從根本上改變各因素、各環(huán)節(jié)相互因果的病理過程，所以難以真正控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。中藥及中藥復(fù)方具有“天然組合化學(xué)庫”之稱［2］，作用機制可能是

7、“多靶作用”，即復(fù)方中多種成分以低于它們某一單體治療劑量進入人體后，有選擇地反復(fù)作用于某種疾病的多個直接靶點（治標）和間接靶點（治本），從而達到治療疾病的目的。因此中醫(yī)藥與手術(shù)、放療、化療等局部殺滅方法最大的不同是強調(diào)整體調(diào)節(jié)，充分調(diào)動機體的防御及免疫監(jiān)視機制，發(fā)揮多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點的綜合調(diào)節(jié)作用，從整體調(diào)節(jié)機體臟腑、經(jīng)絡(luò)、陰陽、氣血功能，做到“正氣內(nèi)守”，通過自身調(diào)節(jié)，“瀉其有余，補其不足”，達到“陰陽平復(fù)”。中藥的這種調(diào)節(jié)作用有可能抑制腫瘤及腫瘤術(shù)后亢進的促血管生成因子，恢復(fù)其與抑制因子之間的平衡，抑制腫瘤血管生成，從而有助于減少