丙型肝炎合成肽疫苗的研究進(jìn)展與展望論文

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1、丙型肝炎合成肽疫苗的研究進(jìn)展與展望論文摘要:合成肽疫苗具有常規(guī)疫苗不可比擬的優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)得到廣泛研究。本文介紹了預(yù)防性和治療性丙型肝炎病毒（hVC）合成肽疫苗的研制及效果。近年來(lái)有關(guān)hCV感染的研究進(jìn)展很快，但主要體現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)診斷技術(shù)的發(fā)展、抗病毒治療的應(yīng)用、發(fā)病機(jī)理的探討和病理改變的觀察等方面，而有關(guān)hCV感染的保護(hù)性免疫和疫苗制備的研究進(jìn)展則很慢。雖然hCV檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)和提高已大大降低血液制品傳播hCV的危險(xiǎn)性，但在高危人群中hCV感染仍嚴(yán)重，甚至不少感染者并沒有明顯的輸血史；由于hCV基因序列的高度變異性，導(dǎo)致hCV準(zhǔn)種(quasispecies)的

2、存在和免疫逃避現(xiàn)象，從而使hCV得以逃脫宿主免疫機(jī)制作用.freelAP）是以核心基質(zhì)為交聯(lián)體或樹狀臂，將若干條抗原表位相同或不同的單體肽偶聯(lián)在一起，形成樹枝結(jié)構(gòu)，則不但可克服上述方法的不足，而且能很好模擬天然表位構(gòu)象，具有明顯的優(yōu)越性，已經(jīng)用于人類免疫缺陷癥病毒（hIV）、fMDV、乙型肝炎病毒（hBV）和瘧原蟲等多種病原體保護(hù)性抗原的分析和分子疫苗的設(shè)計(jì)。mAP骨架僅含多個(gè)賴氨酸，能在確切的部位結(jié)合4條或8條多肽鏈，多肽鏈的分子量可占整個(gè)疫苗的95%；由于mAP上肽鏈結(jié)合的數(shù)量及位置確切，制備的疫苗結(jié)構(gòu)均一、純度高，mAP與多肽的結(jié)構(gòu)物免疫原性強(qiáng)，無(wú)需

3、再偶聯(lián)載體蛋白便能誘生高滴度、高親和力的抗體，而mAP本身沒有免疫原性，故既能提高疫苗的質(zhì)量又能去除載體蛋白的缺陷。治療性疫苗由于目前也有學(xué)者認(rèn)為hCV感染后不能產(chǎn)生有效的保護(hù)性抗體，故細(xì)胞免疫在抗hCV感染中的作用越來(lái)越受到重視。細(xì)胞毒性t細(xì)胞（cTL）是執(zhí)行細(xì)胞免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)細(xì)胞，屬于cD8+T細(xì)胞，當(dāng)其表面受體（tCR）與靶細(xì)胞的hCV抗原結(jié)合后，在主要組織相容性復(fù)合物（mHC）Ⅰ類抗原的介導(dǎo)下，通過(guò)溶解受感染的靶細(xì)胞達(dá)到清除病毒的目的，但同時(shí)亦可造成感染組織的損傷。研究表明，丙型肝炎患者的肝臟病理變化主要表現(xiàn)為匯管區(qū)淋巴細(xì)胞聚集和淋巴濾泡形成，

4、在肝臟碎屑樣壞死區(qū)以cD4+細(xì)胞浸潤(rùn)為主，而在肝小葉區(qū)則以cD8+細(xì)胞居多；急慢性hCV感染者外周血和肝臟中特異性cTL可以識(shí)別hCV編碼蛋白質(zhì)中的一個(gè)或多個(gè)表位；人工合成的hCV多肽，可在體外刺激cTL增殖，并增強(qiáng)其溶解hCV感染靶細(xì)胞的能力，因此cTL在清除hCV感染中可能起重要作用。kita等10發(fā)現(xiàn)用hCV核心區(qū)合成多肽反復(fù)刺激病人的外周血單個(gè)核細(xì)胞（pBMC）后，能誘導(dǎo)cD8+的特異性抗hCVcTL，這種cTL不但識(shí)別與hLA-B44+分子相結(jié)合的核殼蛋白（nP）81-100合成多肽，而且還能溶解vAC-HCV感染的靶細(xì)胞。該作者11又用重組hC

5、VNP和合成的重疊肽作抗原對(duì)3例慢性丙型肝炎病人的pBMC反復(fù)刺激，發(fā)現(xiàn)他們均可產(chǎn)生能識(shí)別nP81-100序列的特異性、hLA-B44+限制中cTL；在1例病人中觀察到能識(shí)別nP1-120序列的外周血淋巴細(xì)胞，并證明其屬cD4+T細(xì)胞，主要識(shí)別nP21-40表位和81-100表位，而nP1-120和th表位可在體外增強(qiáng)hCV特異性cTL產(chǎn)生。作者注意到此病人血液hCV陰性，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aLT）水平也正常，而另兩例存在nP卻無(wú)cTL活性增強(qiáng)的病人，血液hCV陽(yáng)性，aLT水平升高。作者認(rèn)為當(dāng)持續(xù)感染hCV時(shí)，盡管cTL參與免疫病理?yè)p傷導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷，但可加速

6、感染機(jī)體中hCV的清除；th表位的存在不但可增強(qiáng)hCVNP特異性cTL反應(yīng)性，而且可通過(guò)與b表位的內(nèi)在作用提高抗體水平，從而增加機(jī)體抵抗hCV感染的免疫力。lechmann等12對(duì)hCV感染后不同轉(zhuǎn)歸的病人進(jìn)行了體液和細(xì)胞免疫研究，共觀察了10例抗hCVA血清陽(yáng)性的無(wú)癥狀獻(xiàn)血者（a組）和29例慢性丙型肝炎病人（b組）血清中的抗體水平及對(duì)hCV刺激后的淋巴細(xì)胞增殖應(yīng)答，也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象：（1）a組病例可出現(xiàn)較強(qiáng)的t細(xì)胞增殖應(yīng)答，但血中肽特異性抗體水平很低甚至檢測(cè)不出；而b組b細(xì)胞應(yīng)答較普遍；（2）通過(guò)在每組用同一肽刺激引起的增殖應(yīng)答，可確定核心區(qū)至少存在5個(gè)

7、不同的cTL表位（20～44、39～63、79～103、118～152和148～172位氨基酸），而e區(qū)有3個(gè)cTL表位（198～252、308～372、368～392位氨基酸）。作者認(rèn)為在血清抗-HCV陽(yáng)性的無(wú)癥狀病人中抗體滴度低的原因可能與這些病人的強(qiáng)t細(xì)胞效應(yīng)抑制了病毒復(fù)制從而導(dǎo)致病毒抗原刺激的減弱或消失。需要注意的是，盡管在感染者體內(nèi)有特異性cTL，但大部分hCV感染者仍轉(zhuǎn)為慢性。推測(cè)其原因可能有：（1）免疫選擇壓力造成了cTL表位發(fā)生突變，導(dǎo)致特異性cTL功能喪失；（2）機(jī)體大量淋巴細(xì)胞被hCV感染，使機(jī)體免疫受損；（3）體內(nèi)hCV滴度太低，引起

8、機(jī)體產(chǎn)生的cTL應(yīng)答太弱。目前傾向于認(rèn)為hCV基因高度變異發(fā)生免疫