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1、Rho家族蛋白在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中作用【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤 侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要特征，也是患者死亡的主要原因。人類對腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究已經(jīng)有一百多年歷史，隨著對腫瘤轉(zhuǎn)移基因調(diào)控多階段、多因素、多步驟理論的不斷完善，對于這一復(fù)雜病理過程有了更深入的認(rèn)識。發(fā)現(xiàn)并證實(shí)與腫瘤轉(zhuǎn)移高度相關(guān)的基因成為當(dāng)前腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究的熱點(diǎn)，因?yàn)檫@些基因及其產(chǎn)物可能成為腫瘤抗轉(zhuǎn)移治療新的靶點(diǎn)或觀察患者預(yù)后的重要指標(biāo)。Rho家族蛋白是Ras超家族中最早被克隆出來的蛋白，它們是一組相對分子質(zhì)量大約為20～25kD的三磷酸鳥苷(guanosi
2、netriphosphate，GTP)結(jié)合蛋白，具有GTP酶活性，因此，習(xí)慣被稱為RhoGTP酶，RhoGTP酶在細(xì)胞骨架重組調(diào)控方面起重要作用〔１〕。近年來研究發(fā)現(xiàn)，RhoGTP酶在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，并和腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本文主要從腫瘤細(xì)胞形態(tài)改變，細(xì)胞與胞外基質(zhì)粘附以及細(xì)胞骨架重組等幾個方面，對RhoGTP酶作用于腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子調(diào)控機(jī)制綜述如下?！ ?RhoGTP酶 到目前為止，RhoGTP酶超家族已發(fā)現(xiàn)約20個成員，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能不同，大致分為5個亞家族，包括：(1)Rho亞家族，包
3、括RhoA、RhoB和RhoC，在序列上具有高度同源性，并在多種細(xì)胞中高表達(dá)，主要參與張力纖維形成和粘著斑復(fù)合體(focaladhesionplexs，F(xiàn)ACs)組裝；(2)Rac亞家族：包括Rac1、Rac2、Rac3和RhoG，促進(jìn)層狀偽足和胞膜皺褶形成；(3)Cdc42亞家族，包括Cdc42、TC10、TCL、(3種同源異型結(jié)構(gòu)域蛋白lin11、isl1和mec3)激酶1(LIMkinase1，LIMK1)和LIM激酶2(LIMkinase2，LIMK2)，磷酸化cofilin使其失活而抑制肌動蛋白的解聚，
4、穩(wěn)定肌動蛋白細(xì)胞骨架?！ ?2細(xì)胞基質(zhì)粘附偽足形成啟動細(xì)胞遷移的過程，但細(xì)胞持續(xù)的遷移需依賴細(xì)胞偽足與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)的穩(wěn)定粘附，提供細(xì)胞向前遷移的牽引支點(diǎn)。遷移的細(xì)胞頭部與ECM的粘附和尾部與ECM的去粘附的不斷交替使得細(xì)胞向前遷移，RhoGTP酶對這一過程發(fā)揮精確的調(diào)節(jié)。細(xì)胞表面的整合素受體與ECM中特異的配體結(jié)合，通過整合素聚集成簇而形成FACs，而整合素受體的胞內(nèi)區(qū)與樁蛋白(paxillin)，紐蛋白(vinculin)和踝蛋白(talin)等多種肌動蛋白結(jié)合蛋
5、白相互作用形成分子橋，并與細(xì)胞骨架相連，提供細(xì)胞遷移的錨著位點(diǎn)?；罨腞ac可誘導(dǎo)肌動蛋白的聚合和層狀偽足的形成，同時也能誘導(dǎo)新的FACs的形成，而FACs的形成又能反過來活化Rac，這一正反饋的失控可增加腫瘤細(xì)胞的侵襲能力〔１１〕。Jung〔１２〕發(fā)現(xiàn)，活化的Rac1和Cdc42，可通過激活PAKl磷酸化下游的粘著斑激酶(focaladhesionkinase，F(xiàn)AK)，活化的FAK作為分子支架招募胞漿中樁蛋白，紐蛋白和踝蛋白等至FACs，促進(jìn)FACs的形成。p65激活激酶還可通過LIMK間接調(diào)節(jié)cofilin
6、的活性，cofilin在活性型和失活型間的循環(huán)可調(diào)節(jié)肌動蛋白亞單位從肌動蛋白絲末端的解離和聚合，并對促進(jìn)肌動蛋白纖維組裝時踏車(treadmilling)現(xiàn)象的發(fā)生非常必要〔３〕。腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移與ECM的降解密切相關(guān)，RhoGTP酶可直接或間接調(diào)節(jié)下游效應(yīng)子促進(jìn)ECM的降解。對人乳腺癌細(xì)胞株MDAMB435的研究發(fā)現(xiàn)，Rac1和Cdc42可通過間接活化LIMKl上調(diào)絲氨酸蛋白酶尿激酶型纖溶酶原激活劑(urokinasetypeplasminogenactivator，uPA)系統(tǒng)，增加uPA啟動子活性，誘導(dǎo)u
7、PA和uPA受體mRNA和蛋白表達(dá)及uPA的分泌，降解ECM膠原等成分，有助于細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移〔１３〕?！ ?3細(xì)胞骨架重組侵襲和轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞的持續(xù)運(yùn)動需依靠張力纖維收縮和肌動蛋白絲的延長提供動力，RhoGTP酶可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的重組，為細(xì)胞遷移提供動力。張力纖維是真核細(xì)胞中一種穩(wěn)定的、平行排列的微絲結(jié)構(gòu)，由肌動蛋白、肌球蛋白、原肌球蛋白等組成，肌動肌球蛋白相對運(yùn)動產(chǎn)生的收縮力是細(xì)胞遷移動力的主要來源。Rho及其下游的Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶(Rhoassociatedcoiledcoilformingp
8、rotEinkinase，ROCK)可提升肌球蛋白輕鏈(myosinlightchain，MLC)的磷酸化水平，增加肌動-肌球蛋白的收縮力促使細(xì)胞在ECM中的遷移。ROCK是Rho下游的重要效應(yīng)分子，包括Rho激酶和p160ROCK2個成員?；罨腞OCK通過2條通路提升MLC的磷酸化水平，一方面ROCK磷酸化其底物肌球蛋白輕鏈磷酸酶(myosinlightchainph
