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1、趨化因子及其受體與乳腺癌【摘要】影響乳腺癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的因素多種多樣，但趨化因子及其受體的表達(dá)和相互作用在乳腺癌細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)嚴(yán)密的、非隨機(jī)的、器官選擇性的過程，不同類型的癌轉(zhuǎn)移目的地不同。乳腺癌具有向特定部位轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，尤其是向骨髓、肺、局部淋巴結(jié)和肝的轉(zhuǎn)移。CXCR4與CXCL12，又稱趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子－1（stromalcell-derivedfactor-1,SDF-1），其生物學(xué)軸在乳腺癌的轉(zhuǎn)移中起重要作用，應(yīng)用抗CXCR4與CXCL12（SDF-1）抗體中和這種相互作用，可明顯減
2、少癌細(xì)胞向局部淋巴結(jié)和肺的轉(zhuǎn)移。一系列關(guān)于趨化因子及其受體的研究，將為乳腺癌標(biāo)記物的篩選及抗腫瘤靶向治療提供新的線索。【關(guān)鍵詞】趨化因子受體乳腺腫瘤腫瘤轉(zhuǎn)移盡管影響乳腺癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的因素多種多樣，但趨化因子在乳腺癌的發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移及預(yù)后過程中的作用已受到人們的重視，近年來的研究表明乳腺癌細(xì)胞表達(dá)多種趨化因子及受體，一些趨化因子可促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展，而另一些則可抑制乳腺癌的發(fā)展。1 趨化因子及其受體趨化因子（chemokine）是一個(gè)促炎多肽細(xì)胞因子的超家族，主要由白細(xì)胞與造血微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞分泌，可結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞的表面，具有激活和趨化白細(xì)胞的作
3、用。絕大多數(shù)是一些相對(duì)分子質(zhì)量為（8～14）×103的分泌型小分子蛋白。通常根據(jù)一級(jí)結(jié)構(gòu)中保守性cys的數(shù)目以及前兩個(gè)cys之間距離的不同，可以將趨化因子分為CXC、CC、C、CX3C四個(gè)亞家族。CXC趨化因子N端第一、二個(gè)保守性cys之間有一個(gè)非保守氨基酸，成員如白介素-8即（interleukin-8,IL-8，CXCL-8）、CXCL10即干擾素誘導(dǎo)蛋白－10（interferon-induciblepolypeplide-10,IP-10）、CXCL12又稱趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子－1（stromalcell-derivedfactor-1,S
4、DF-1）,包括SDF－1α和SDF－1β等。CXC趨化因子又可根據(jù)其N端與第一個(gè)半胱氨酸之間是否存在谷氨酸－亮氨酸－精氨酸（Glu-Leu-Arg，ELR）序列，分為ELR-CXC趨化因子和non-ELR-CXC趨化因子。多年來CXC趨化因子的功能研究主要集中在中性粒細(xì)胞的遷移。但近年來發(fā)現(xiàn)這一亞族的non-ELR-CXC趨化因子存在顯著的淋巴細(xì)胞趨化活性；CC類趨化因子前兩個(gè)cys相鄰排列，其成員有CCL3即巨噬細(xì)胞炎性蛋白－1α，CCL2即單核細(xì)胞趨化蛋白－I，CCL5即RANTES,CCL21即次級(jí)淋巴組織趨化因子（secondarylymph
5、oidtissuechemokine，SLC）。CC亞族趨化因子主要對(duì)大單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞有較強(qiáng)的趨化活性；C趨化因子N端只含有兩個(gè)cys，即為通常的4個(gè)保守性cys中的第1、3個(gè)，其成員有小鼠淋巴細(xì)胞趨化因子，C亞族的趨化因子能夠募集骨髓中的未成熟T細(xì)胞至胸腺等組織；CX3C趨化因子N端前兩個(gè)cys之間間隔有3個(gè)非保氨基酸，其成員是Fractalkine/neurotactin,又稱神經(jīng)趨化素。CX3C亞族的趨化因子可能在介導(dǎo)細(xì)胞間相互作用時(shí)發(fā)揮作用。其中CXC族和CC族趨化性細(xì)胞因子最常見［1-4］。趨化因子受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，其結(jié)構(gòu)中有
6、7個(gè)疏水的α螺旋跨膜片段。包括6種CXC趨化因子受體（CXCR1～6）、11種CC趨化因子受體（CCR1～11）、一種C趨化因子受體XCR1和一種CX3C趨化因子受體CX3CR1。一種趨化性細(xì)胞因子可結(jié)合幾種受體，而一種受體也可識(shí)別幾種趨化性細(xì)胞因子［5-6］。趨化因子和趨化因子受體的相互作用，能誘導(dǎo)靶細(xì)胞趨化性遷移及細(xì)胞骨架的重排，增強(qiáng)靶細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力等，廣泛參與細(xì)胞的生長、發(fā)育、分化、凋亡等多種生理功能［7-8］，并在多種病理過程中發(fā)揮重要作用，如：腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，淋巴細(xì)胞向炎癥部位的聚集，HIV感染等。2 趨化因子及受體與乳腺癌轉(zhuǎn)移乳
7、腺癌具有向特定部位轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，尤其是向骨髓、肺、局部淋巴結(jié)和肝的轉(zhuǎn)移。“土壤和種子”學(xué)說認(rèn)為不同器官提供的癌細(xì)胞生長條件不同，適合于不同特異性癌生長；而“歸巢理論”認(rèn)為器官特異性阻滯或吸引特異類型癌細(xì)胞的能力是通過趨化因子完成的［2］。2.1 CXCR4與CXCL12（SDF-1）和CCR7與CCL21（SLC） Muller等［9］報(bào)道了在大鼠模型中CXCR4與CXCL12（SDF-1）共同作用導(dǎo)致乳腺癌轉(zhuǎn)移后，為“歸巢學(xué)說”的化學(xué)引誘理論提供了重要依據(jù)。對(duì)7種人乳腺癌細(xì)胞系用實(shí)時(shí)定量RT-PCR及免疫組織化學(xué)方法進(jìn)行的分析顯示，CXCR4和CCR7
8、在原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的乳腺癌細(xì)胞中均高度表達(dá)，CXCR4的配體CXCL12（SDF-1）在乳腺癌常
