藥物靶標(biāo)在新藥研發(fā)中的作用論文

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1、藥物靶標(biāo)在新藥研發(fā)中的作用論文【摘要】藥物靶標(biāo)是指存在于組織細(xì)胞內(nèi)與藥物相互作用,并賦予藥物效應(yīng)的特定分子，絕大多數(shù)為蛋白質(zhì)，包括多種受體、酶等。近年來，隨著分子生物學(xué)研究的深入，尤其是人類基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，藥物靶標(biāo)已經(jīng)成了研發(fā)新藥的重要手段。該文綜述了藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)、基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)及其在新藥研究中的應(yīng)用前景?！娟P(guān)鍵詞】藥物靶標(biāo)藥物設(shè)計(jì)靶向治療所謂藥物靶標(biāo)（drugtarget）是指細(xì)胞內(nèi)與藥物相互作用，并賦予藥物效應(yīng)的特定分子。98%以上的藥物靶標(biāo)屬于蛋白質(zhì)。其中幾乎50%以上屬于G蛋白

2、耦聯(lián)受體（GPCRs）、絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸蛋白激酶、鋅金屬肽酶、絲氨酸蛋白酶、核激素受體以及磷酸二酯酶等6個(gè)家族。從理論上說，作為藥物靶標(biāo)的蛋白質(zhì)必須能以適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)特性和親和力結(jié)合小分子化合物.freelRNA和核酶抑制以及計(jì)算機(jī)模擬對(duì)基因產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和功能的預(yù)示［3］。另外，基因組學(xué)技術(shù)在靶標(biāo)的驗(yàn)證方面也有重要作用。人類遺傳學(xué)(humangeics)、生物信息學(xué)(bioinformatics)、表達(dá)圖譜(expressionprofiling)、代謝途徑分析(pathplepreparation）→

3、分離（fractionation）→質(zhì)譜分析（massspectrometry）→蛋白質(zhì)陣列（proteinarrays）→計(jì)算生物學(xué)（putationalbiology）→結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)（structuralproteomics）→結(jié)合特征分析（bindingcharacteristics）［8］。另外，酵母雙雜交技術(shù)也是發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)的重要途徑。該技術(shù)能夠通過報(bào)告基因的表達(dá)產(chǎn)物敏感地檢測(cè)到蛋白質(zhì)之間相互作用的路徑。對(duì)于能夠引發(fā)疾病反應(yīng)的蛋白互作，可以采取藥物干擾的方法，阻止它們的相互作用以達(dá)到治療疾

4、病的目的。例如Dengue病毒能引起黃熱病、肝炎等疾病，研究發(fā)現(xiàn)它的病毒RNA復(fù)制與依賴于RNA的RNA聚合酶（NS5）、拓?fù)洚悩?gòu)酶NS3、以及細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)受體β-importin的相互作用有關(guān)。如果能找到相應(yīng)的藥物阻斷這些蛋白之間的相互作用，就可以阻止RNA病毒的復(fù)制，從而達(dá)到治療這種疾病的目的［10］。1.3以中草藥單分子化合物為探針發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)近年來興起的生物分子相互作用分析技術(shù)（biomolecularinteractionanalysis，BIA）可以將中草藥單分子化合物作為探針，通過跟蹤監(jiān)測(cè)

5、它與蛋白質(zhì)分子之間的相互作用來發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)。BIA是基于表面等離子共振(surfaceplasmonresonance，SPR)技術(shù)來實(shí)時(shí)跟蹤生物分子間的相互作用。操作時(shí)先將一種生物分子（如藥物分子）作為探針固定在傳感器芯片表面，將與之相互作用的分子（如配體蛋白質(zhì)）溶于溶液流過芯片表面，檢測(cè)器能跟蹤檢測(cè)溶液中的分子與芯片表面的分子結(jié)合和解離的整個(gè)過程。該技術(shù)系統(tǒng)主要由傳感器芯片、SPR光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)和微射流卡盤3個(gè)核心部分組成［11］。這種方法也被稱作“配體垂釣”，通過配體垂釣不僅可以發(fā)現(xiàn)藥物作用的靶標(biāo)

6、分子，也可以將靶標(biāo)分子作為固定相用來發(fā)現(xiàn)中草藥中的活性成分。2基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)基于靶標(biāo)分子結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)指的是利用生物大分子靶標(biāo)及相應(yīng)的配體-靶標(biāo)復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)的信息設(shè)計(jì)新藥。其基本過程是：①確定藥物作用的靶標(biāo)分子（如蛋白質(zhì)、核酸等）；②對(duì)靶標(biāo)分子進(jìn)行分離純化；③確定靶標(biāo)分子的三維結(jié)構(gòu)，提出一系列假定的配體與靶分子復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)；④依據(jù)這些結(jié)構(gòu)信息，利用相關(guān)的計(jì)算機(jī)程序和法則如DOCK進(jìn)行配體分子設(shè)計(jì)，模擬出最佳的配體結(jié)構(gòu)模型；⑤合成這些模擬出來的結(jié)構(gòu)，進(jìn)行活性測(cè)試。若對(duì)測(cè)試結(jié)果感到滿意，可進(jìn)入前

7、臨床實(shí)驗(yàn)研究階段，反復(fù)重復(fù)以上過程，直至滿意為止［12］?；诎袠?biāo)分子結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)需要采用X射線衍射分析和核磁共振波譜（NMR）等結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究手段，對(duì)靶標(biāo)蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入研究，獲得相關(guān)信息，借助計(jì)算機(jī)技術(shù)建立靶標(biāo)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型。如治療艾滋病的安瑞那韋(amprenavir,Agenerase)和奈非那韋(nelfinavir,Viracept)就是利用人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)開發(fā)的藥物［13］。3藥物靶標(biāo)在藥物開發(fā)及疾病治療中的應(yīng)用在疾病相關(guān)的靶標(biāo)分子被發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)以后

8、，即可根據(jù)這些靶標(biāo)分子的特點(diǎn)設(shè)計(jì)出相關(guān)的藥物進(jìn)行靶向治療。例如，世界性的疑難病癥阿爾茨海默病(Alzheimerpsdisease,AD)是一種常見的神經(jīng)退行性病變，發(fā)病率較高，已成為現(xiàn)代社會(huì)嚴(yán)重威脅老年人健康的疾病之一。AD的病因復(fù)雜，發(fā)病涉及許多環(huán)節(jié)，包括神經(jīng)遞質(zhì)與受體、淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白磷酸化、炎癥反應(yīng)及其他環(huán)節(jié)，這些環(huán)節(jié)為藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和選擇提供了多種靶點(diǎn)，據(jù)此人們找到了針對(duì)這些靶點(diǎn)的相關(guān)藥物，如膽堿酯酶抑制劑類主要有多奈哌齊(donep