楊冰冰 制藥0932 吉非替尼

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1、編號(hào)：臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)課題名稱：吉非替尼生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算專業(yè)：生化制藥技術(shù)班級(jí)：制藥0932學(xué)生姓名：楊冰冰指導(dǎo)教師：蔣軍榮2010/2011學(xué)年度第二學(xué)期吉非替尼生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算(生化系制藥專業(yè)作者姓名：楊冰冰)摘要：本文在查閱大量文獻(xiàn)資料基礎(chǔ)上對(duì)吉非替尼合成的工藝方法進(jìn)行了綜合分析，確定了一條具有經(jīng)濟(jì)合理可行性的工藝路線。以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸為原料，與DMSO、醋酸甲脒反應(yīng)，在于L-甲硫氨基酸、DMSO、甲烷磺酸反應(yīng)，在于1,2-二氯乙烷、醋酸酐、吡啶反應(yīng)，在于1，2-二氯乙烷、SOCl2、異丙醇、3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)，然后與NaOH

2、、甲醇反應(yīng)，最后1-氯-3-溴丙烷、KI、無(wú)水、K2CO3、嗎啉、無(wú)水DMF反應(yīng)得到4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-異構(gòu)亞丙氧基)喹唑啉(吉非替尼)。本文在確定該工藝路線的基礎(chǔ)上對(duì)原料、溶劑等進(jìn)行物料衡算，估算生產(chǎn)1kg吉非替尼消耗的原料成本，進(jìn)而作經(jīng)濟(jì)合理性分析，為是否有利于投產(chǎn)提供參考依據(jù)。關(guān)鍵詞：吉非替尼;合成路線;實(shí)驗(yàn)操作步驟;物料衡算吉非替尼生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算1.吉非替尼綜述1.1化學(xué)名：4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-異構(gòu)亞丙氧基)喹唑啉1.2結(jié)構(gòu)式：1.3介紹藥物：吉非替尼是一種治療非小細(xì)胞肺癌的靶向抗癌藥物，2003年最早在

3、美國(guó)上市，隨后又獲準(zhǔn)包括我國(guó)在內(nèi)等30多個(gè)國(guó)家上市。吉非替尼（通用名Gefitinib,商品名：易瑞沙、Iressa,ZD1839）是阿斯利康公司生產(chǎn)的一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來(lái)源的實(shí)體瘤。吉非替尼已被認(rèn)為主要是通過(guò)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶功能域、由此抑制受體自磷酸化而阻止下流信號(hào)傳導(dǎo)、最終產(chǎn)生抗腫瘤作用的。更加明確的藥理學(xué)原理還需要科研工作者的不斷努力研究，才能根本上了解其抗癌本質(zhì)。對(duì)于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。吉非替尼主要用于肺癌等治療既往接受過(guò)化學(xué)

4、治療或不適應(yīng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療。吉非替尼是一種效果很好的輔助癌癥治療藥物，用于癌癥的手術(shù)和放療的輔助治療中使用。從而達(dá)到很好的綜合治療的目的。極大的提高患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間。1.4合成路線：路線一：我們可以看到本路線3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，在甲酸鈉、甲酸、硫酸羥胺的條件下氰基化。與其他的路線的不同之處是其先將帶有嗎啉的脂肪鏈在主化合物上。方法是在DMF溶劑與嗎啉的氯化物反應(yīng)，然后進(jìn)行硝化。再將硝基還原成為氨基、再氰基進(jìn)行酰基化。合成化合物7在進(jìn)行環(huán)合，環(huán)合產(chǎn)物用氯化亞砜進(jìn)行氯化。最后再與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)形成吉非替尼。

5、（這條反應(yīng)路線的收率在12%左右）路線二：該路線以3,4-二甲基苯甲酸為原料經(jīng)硝化硝化、脫甲基、還原、關(guān)環(huán)、氯化、氨解，然后烴基化得到吉非替尼。此路線還是有反應(yīng)步驟長(zhǎng)的缺點(diǎn)。硝化時(shí)產(chǎn)生副產(chǎn)物，這與苯環(huán)的取代基的定位效應(yīng)有關(guān)，只有很好的控制反應(yīng)條件才能得到很好的硝化產(chǎn)物。氯代仍用到高危險(xiǎn)性，高污染的鹵化試劑二氯亞砜，三氯氧磷等，且氯化這一步是副反應(yīng)較多，收率低。路線三：該路線以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，首先通過(guò)側(cè)鏈烷氧基化，引入3-嗎啉丙氧基，然后再經(jīng)硝化，還原，關(guān)環(huán)，氯代，芳胺的親核取代等六步反應(yīng)合成吉非替尼。但由于此合成過(guò)程硝化的副產(chǎn)物較多，很難純化，不是環(huán)境友好的

6、合成路線，路線較長(zhǎng)。也給其工業(yè)化帶來(lái)了困難。路線四：本路線以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸為原料，經(jīng)過(guò)環(huán)合、脫甲基、乙?；⒙然?、胺基化、水解、縮合等反應(yīng)得到吉非替尼。首先以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸與鹽酸甲脒或醋酸甲脒環(huán)合形成喹唑啉化合物。再與L-甲硫氨基酸選擇性脫掉甲基，用醋酸酐保護(hù)，在進(jìn)行氯化，與3-氯-4-氟苯胺進(jìn)行胺化，脫去保護(hù)基，然后與嗎啉的氯化物反應(yīng)。經(jīng)L-甲硫氨基酸選擇性脫掉甲氧基得到6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮，將羥基用醋酐保護(hù)后氯化得到4-氯喹唑啉，再經(jīng)芳胺的親核取代，脫保護(hù)以及側(cè)鏈烷氧基化得到目標(biāo)化合物。此合成路線原料昂貴，區(qū)域選擇性去甲基需要消耗

7、較多的L-甲硫氨酸和不可回收的甲烷磺酸，氯化反應(yīng)用到需要高危險(xiǎn)性，高污染的鹵化試劑如二氯亞砜，三氯氧磷等。并且合成過(guò)程中，羥基需要保護(hù)和去保護(hù)，從而使得整個(gè)反應(yīng)路線較長(zhǎng)，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。此路線的缺點(diǎn)是步驟太多，甲烷磺酸的消耗較大，使得總產(chǎn)率不高，有待工藝優(yōu)化、改進(jìn)。1.5課程任務(wù)：本課題的主要任務(wù)就是通過(guò)查閱文獻(xiàn)，比較分析找出一條較為合適的路線，并確定該工藝路線的工藝條件，在該工藝條件的基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)各投入物料的成本計(jì)算出生產(chǎn)1kg吉非替尼所消耗的成本以及該藥產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益。