自體骨髓干細(xì)胞治療心肌梗死的新進(jìn)展

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1、自體骨髓干細(xì)胞治療心肌梗死的新進(jìn)展【關(guān)鍵詞】自體骨盡管目前的藥物和介入治療有效干預(yù)了急性心肌梗死的發(fā)生和預(yù)后，但它的轉(zhuǎn)歸一直使我們束手無策。壞死的心肌無法再生，依靠纖維母細(xì)胞增生修復(fù)，形成的纖維瘢痕替代原心肌組織，功能喪失，最終不可避免地發(fā)展為心力衰竭。現(xiàn)有的治療手段有限，心臟移植又受到長期免疫抑制、感染機(jī)會多、供體來源不足、死亡率高等諸多因素的限制，干細(xì)胞移植越來越受到關(guān)注。干細(xì)胞根據(jù)來源分為胚胎干細(xì)胞（ESCs）和成體干細(xì)胞。當(dāng)受精卵分裂發(fā)育為囊胚時(shí)，內(nèi)層細(xì)胞團(tuán)的細(xì)胞即為胚胎干細(xì)胞。成體干細(xì)胞是指那些具有組織或器官特異性的干細(xì)胞，

2、組織類型非常廣泛，和心肌細(xì)胞有關(guān)有骨髓造血干細(xì)胞、外周血干細(xì)胞、臍血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞（SCs）等。目前，研究最多的用于治療心肌梗死的干細(xì)胞有胚胎干細(xì)胞、骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞（Bonemarrocell，BMSc）。在基礎(chǔ)研究方面，可以說三者在技術(shù)方法、成果等各個(gè)方面均取得了重大突破。但由于前兩者的某些缺陷，如ESCs的細(xì)胞來源困難及免疫抑制問題、SCs很難獲得足夠的細(xì)胞數(shù)量及移植后是否會形成異位興奮點(diǎn)等在短期內(nèi)不易解決，因此BMSc最被看好，且臨床應(yīng)用前景頗為樂觀。現(xiàn)就骨髓干細(xì)胞移植的最新成果、進(jìn)展著重闡

3、述。1骨髓干細(xì)胞的分類及特點(diǎn)混合骨髓的干細(xì)胞成分中除造血干細(xì)胞（Hematopoieticstemcells，HSCs）外，還有骨髓基質(zhì)中能分化為多種間質(zhì)成分的干細(xì)胞―――間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymalstemcells，MSCs）。MSCs主要來源骨髓，人們還從臍帶血和外周血中及其它組織中分離得到MSCs。此外，骨髓干細(xì)胞的某些亞群在適當(dāng)條件下可誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞。目前用于移植的自體骨髓干細(xì)胞主要包括:MSCs、骨髓單個(gè)核細(xì)胞（MNCs）、HSCs、內(nèi)皮祖細(xì)胞、SP細(xì)胞、CD34+/-、Lin-c-kitpos細(xì)胞等

4、。1.1骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞MSCs是各種間質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞，具有很強(qiáng)的增殖能力和多向分化潛能。LiechtyKSCs移植入羊子宮后，發(fā)現(xiàn)MSCs原位特異性分化為骨骼、軟骨、肌腱、骨骼基質(zhì)、肌肉和心肌細(xì)胞［1］。MSCs盡管含量僅2～5個(gè)/106單個(gè)核細(xì)胞，但可體外擴(kuò)增十億倍而不喪失干細(xì)胞活性。2000年SCs具有微環(huán)境依賴性分化，移植4周后開始表達(dá)肌球蛋白重鏈、收縮蛋白等成心肌細(xì)胞表型，形成縫隙連接，MSCs能夠向心肌樣細(xì)胞分化并可能替代宿主心肌細(xì)胞。TomaC等［3］也證實(shí)了人類MSC分化為心肌細(xì)胞的表型水平和與宿主心肌的水平相一致（

5、如肌絲蛋白，β肌球蛋白重鏈、α肌動蛋白、肌動蛋白T、肌鈣蛋白T、受磷蛋白）。SCs也能夠定居心臟并分化為心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞三種細(xì)胞系。ShakeJ等［5］建立豬的心肌梗死模型后，將標(biāo)記有Di-Ⅰ的自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射入梗死心肌，每周檢測血液動力學(xué)和心功能，2周后可檢測到心肌特異蛋白，4周后心收縮功能改善、室壁變薄減輕，免疫組化顯示移植細(xì)胞移入并分化為心肌細(xì)胞。研究表明，MSC分泌多種炎癥細(xì)胞因子，如白介素-1和腫瘤壞死因子-α和生長因子，如堿性成纖維生長因子、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、angiopoietin-1［

6、6］，在干細(xì)胞分化成心肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮中發(fā)揮積極作用。1.2骨髓造血干細(xì)胞HSC除了具有重建受體造血與免疫功能外，在體外及體內(nèi)經(jīng)誘導(dǎo)可向非細(xì)胞系列分化。1999年證實(shí)造血干細(xì)胞可起到成心肌細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞的作用。2001年有兩個(gè)研究小組報(bào)道了骨髓造血干/祖細(xì)胞在不同的條件下可分化為心肌細(xì)胞。他們將綠色熒光蛋白（GFP）陽性的轉(zhuǎn)基因雄性小鼠Lin（-）c-kit+和CD34-/loin后再通。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分化的心肌細(xì)胞首先出現(xiàn)在梗死區(qū)周圍，約占總數(shù)的0.02%，并有LacZ和α肌動蛋白的表達(dá)而無FIT-1基因表達(dá)（FIT-1是內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)

7、志，在SP干細(xì)胞中缺乏），證明了HSCs的心肌再生潛能。1.3其它干細(xì)胞亞群SP細(xì)胞、CD34-、Lin（-）c-kit+細(xì)胞已如前述。此外，成人骨髓中包含的內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs），能直接誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性心肌梗死灶的新血管形成和受損的血管系統(tǒng)再生。新血管形成使梗死區(qū)周圍過度肥大的心肌細(xì)胞凋落、有活力的心肌長期獲救、膠原沉積減少和心功能持續(xù)改善。骨髓中的CD34+細(xì)胞在體外分化為內(nèi)皮細(xì)胞，在體內(nèi)誘導(dǎo)分化為小血管內(nèi)皮并能分泌一些生長因子，把CD34+骨髓細(xì)胞注射到DA鼠模型的缺血心肌內(nèi)，6天后證實(shí)微血管的密度明顯增加。1.4骨髓單個(gè)核細(xì)胞MNC

8、s集成了所有的骨髓干細(xì)胞成份。KamihataH等發(fā)現(xiàn)通過MNCs移植分泌促血管生成因子和細(xì)胞激素并整合新生血管灶，可改善局部血流和心功能，減小梗死面積，且不會引起纖維增生和成骨等副效應(yīng)［6］。植入經(jīng)體外擴(kuò)增的EPCs或