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《microrna與肺癌的 關(guān)系研究進(jìn)展》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、microRNA與肺癌的關(guān)系研究進(jìn)展胡亞峰按照稿約填寫你的資料、單位、地址、電話等?！氨本┽t(yī)學(xué)”要求3500字，你看完把意見給我，我再改改。引言自2003年Ambros等首次在線蟲中發(fā)現(xiàn)首個microRNA—lin-4，并發(fā)現(xiàn)其時序性調(diào)控線蟲發(fā)育的功能后，眾多的研究者對這一新的調(diào)控分子進(jìn)行了廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)了多個microRNA。作為非編碼RNA的成員，成熟microRNA是一類長度21～23核苷酸的內(nèi)源調(diào)控性小RNA分子，通過與靶基因的3’非編碼區(qū)（3’UTR）互補(bǔ)結(jié)合，以對靶mRNA剪切和抑制蛋白質(zhì)翻譯的方式負(fù)性調(diào)控靶基因
2、。目前已知microRNA可以調(diào)節(jié)約50%的蛋白編碼基因，包括發(fā)育、分化和凋亡等生理過程和炎癥、腫瘤、心血管疾病等病理過程均有microRNA的參與。在所有腫瘤之中，肺癌的死亡率居首位。盡管有關(guān)肺癌的早期診斷技術(shù)、化療和靶向治療不斷革新，肺癌的5年存活率依舊較低，復(fù)發(fā)率較高。對肺癌生物學(xué)有限的了解是影響其預(yù)后的主要原因。近年出現(xiàn)的microRNA與肺癌關(guān)系的研究豐富了對肺癌發(fā)生、發(fā)展等機(jī)理的認(rèn)識，為肺癌早期診斷、基因藥物的研發(fā)和判斷預(yù)后提供了可靠的理論基礎(chǔ)。本文對microRNA與肺癌的關(guān)系進(jìn)行了綜述。1microRNA概述micr
3、oRNA是一類長度為20～23核苷酸的非編碼RNA分子，存在于多種生物的基因組中，在轉(zhuǎn)錄后水平以序列特異性調(diào)節(jié)的方式調(diào)控基因表達(dá)。成熟microRNA的形成包含以下步驟：microRNA基因由RNaseⅡ轉(zhuǎn)錄為pri-microRNA的初級轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，在細(xì)胞核內(nèi)由稱為Drosha的RNaseⅢ對其進(jìn)行第一次剪切成為帶有莖-環(huán)結(jié)構(gòu)的長約70個核苷酸的microRNA前體—pre-microRNA，隨后在細(xì)胞漿中由Dicer酶催化其第二次剪切形成成熟microRNA。其中還有若干重要蛋白、因子，如DGCR8蛋白、Exportin5因子等的
4、輔助才可準(zhǔn)確生成成熟microRNA。成熟microRNA選擇性整合入RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RNAinducedsilencingcomplex，RISC）中識別靶基因，其與靶基因完全互補(bǔ)時會引發(fā)靶mRNA的降解，與靶基因互補(bǔ)程度較低時引起mRNA翻譯的抑制。microRNA及其調(diào)控的靶基因的表達(dá)構(gòu)成一個調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，動態(tài)調(diào)控生物體各種生物學(xué)過程的運(yùn)行。通過雜交、聚合酶鏈反應(yīng)及基因芯片等方法檢測microRNA在不同生理、病理狀況下的表達(dá)狀況，于體內(nèi)、外水平對差異microRNA進(jìn)行過表達(dá)和抑制表達(dá)以觀察組織、細(xì)胞等表型變化，利用生物
5、信息學(xué)分析結(jié)合報告基因系統(tǒng)及其他分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證成為microRNA研究的主要策略。由于作用機(jī)制的特殊性，使得單個microRNA可以調(diào)控多個靶基因或多個microRNA共同調(diào)控同一靶基因存在可能，因此經(jīng)過確認(rèn)的microRNA-靶基因配對僅揭示microRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的一部分。2microRNA通過調(diào)控不同的靶基因在肺癌發(fā)生過程中所發(fā)揮的功能肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤之一，死亡率很高。其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確。作為生物體重要的一類調(diào)控分子，microRNA在肺癌中存在失控表達(dá)。自let-7簇被發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)并且在
6、肺癌發(fā)生、發(fā)展具有重要功能以來，microRNA引起人們極大興趣，多個研究小組對與肺癌密切相關(guān)的眾多microRNA進(jìn)行了研究，對其靶基因和功能有了基本的了解。我們選取若干具有特征性的microRNA進(jìn)行綜述。2.1let-7簇let-7簇最早發(fā)現(xiàn)于線蟲，與分化、發(fā)育密切相關(guān)。人let-7序列與線蟲高度保守，有多個成員，某些成員的基因恰位于腫瘤缺失的基因區(qū)域。Takamizawa[1]等最先利用NorthernBlot檢測多個肺癌細(xì)胞系及143例非小細(xì)胞肺癌（nonsmallcelllungcarcinoma，NSCLC）的治療性切
7、除標(biāo)本中l(wèi)et-7簇的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)60%細(xì)胞系中l(wèi)et-7簇的低表達(dá)，44%臨床標(biāo)本中l(wèi)et-7簇表達(dá)水平下降＞80%，對肺癌病人進(jìn)行5年隨訪發(fā)現(xiàn)，除肺癌分期外，let-7簇各亞型的低表達(dá)是影響肺癌切除病人存活率的獨(dú)立預(yù)測因子，此外，在A549肺腺癌細(xì)胞系過表達(dá)Let-7抑制了肺癌細(xì)胞的生長。let-7簇的靶基因眾多，包括RAS,HMGA2,IMP-1等（表1）。作為肺癌重要的原癌基因，RAS基因產(chǎn)物通過調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄激酶進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化，其突變是眾多腫瘤發(fā)生的原因。let-7簇通過與N-RAS和K-RAS的mRNA3’UTR互補(bǔ)
8、結(jié)合調(diào)控RAS表達(dá)，肺癌組織let-7簇的低表達(dá)解除了對RAS的負(fù)調(diào)控進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[2]。HMGA是非組蛋白的染色體蛋白的重要成員，參與分化和發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，HMGA2通過引起染色質(zhì)易位而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。Kumar[3]等發(fā)現(xiàn)過
