microrna與雌激素受體關(guān)系的研究進(jìn)展

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1、microRNA與雌激素受體關(guān)系的研究進(jìn)展陳泓廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科關(guān)鍵詞：microRNA;雌激素;雌激素受體;收稿日期：2017-05-16Received：2017-05-16雌激素屬于類固醇激素，通過(guò)與靶器官組織上的雌激素受體(ER)結(jié)合在人體產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。microRNA是一類在轉(zhuǎn)錄后水平和翻譯水平上負(fù)調(diào)控靶基因表達(dá)的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA。研究發(fā)現(xiàn)，microRNA通過(guò)調(diào)節(jié)ER的表達(dá)在雌激素相關(guān)疾病(乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等)中發(fā)揮重要作用。相關(guān)microRNA的鑒定和功能研究可為上述疾病的診斷和治療提供新的生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)?，F(xiàn)將有關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。1

2、雌激素和ER雌激素屬于類固醇激素，成年女性體內(nèi)的雌激素存在3種化學(xué)結(jié)構(gòu)形式，雌酮(estrone,El)、雌二醇(estradiol,E2)、雌三醇(estriol,E3),其中E2生物學(xué)活性最高，E1次之，E3最弱，活性比為100:30:20。雌激素通過(guò)與靶器官組織上的ER結(jié)合，對(duì)來(lái)自副中腎管衍變而來(lái)的組織均有促進(jìn)發(fā)育作用，主要作用是促進(jìn)女性牛殖器官的發(fā)育，產(chǎn)牛并維持第二性征，對(duì)心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胰島功能、骨代謝等多方面產(chǎn)生影響［1］。ER在細(xì)胞屮可定位于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核，根據(jù)定位不同分為兩大類:核性ER和膜性ERR］。核性ER也被稱為經(jīng)典的ER,位于細(xì)胞核內(nèi)，包括ER

3、a和ERB。ERa由595個(gè)氨基酸構(gòu)成，分子量66ku,編碼基因位于6號(hào)染色體的6q5.1區(qū),半衰期4~7h,是一種快速周轉(zhuǎn)蛋白。ERB于1996年從人睪丸組織克隆出來(lái)，由530個(gè)氨基酸組成，分子量59.21ku,編碼基因位于14號(hào)染色體14q22.24區(qū)。雖然ERa和ERB分別有不同的基因編碼，但是結(jié)構(gòu)上高度同源，DNA結(jié)合區(qū)序列有96%的同源性，激素結(jié)合區(qū)有53%的同源結(jié)構(gòu)。膜性受體位于細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，定位于這部分細(xì)胞結(jié)構(gòu)的ER除了部分經(jīng)典ER外，主要包括G蛋白偶聯(lián)雌激素受體1(GPER1)、Gaq-ER和ER-X。ER在人體內(nèi)分布廣泛，兩種不同核受體分布的區(qū)域有所不同。ERa主

4、要分布在有雌激素效應(yīng)的組織，比如子宮、乳腺、胎盤、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等空1。而ERB在肺、甲狀腺、膜腺、皮膚等組織中占優(yōu)。在女性生殖系統(tǒng)中,卵巢間質(zhì)、輸卵管、子宮陰道上皮主要表達(dá)ERa,顆粒細(xì)胞和黃體細(xì)胞主要表達(dá)ERB;正常乳腺組織中ERa的表達(dá)豐度高于ERB,而且兩者對(duì)雌激素制劑的親和力也有所不同。膜性受體GPER1則廣泛分布于上述各器官組織。終牛雌激素暴露被廣泛接受為乳腺癌發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素血，ERa是乳腺癌患者最好的預(yù)后指標(biāo)，被認(rèn)為是癌癥藥物發(fā)現(xiàn)史上最成功的分子靶點(diǎn)忑L同樣缺乏孕激素保護(hù)的情況下子宮內(nèi)膜受到雌激素長(zhǎng)期持續(xù)刺激，ERa和ER卩表達(dá)不平衡導(dǎo)致子宮內(nèi)膜不典型

5、增生，是誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌最重要且直接的因素。2microRNA的生物學(xué)特性microRNAT泛存在于動(dòng)物、植物和單細(xì)胞真核牛物中回，是1993年發(fā)現(xiàn)的一類在轉(zhuǎn)錄后水平和翻譯水平上負(fù)調(diào)控靶基因表達(dá)的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA,在進(jìn)化過(guò)程屮高度保守，能通過(guò)與靶基因mRNA特異性的堿基互補(bǔ)配對(duì)，引起靶基因mRNA的降解或者抑制其翻譯也。microRNA的生成分為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。經(jīng)典途徑開(kāi)始于最初被轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)牛原代長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄物，在核內(nèi)經(jīng)過(guò)RNA聚合酶II(RNApolll)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)牛發(fā)夾狀長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄物稱為初級(jí)microRNA(primiRNA)。新生的pri-microRNA由RNaselll型核

6、酸酶Drosha剪切產(chǎn)生60、70nt的pre-microRNA后被Exportin和Ran-GTP或CRM1轉(zhuǎn)運(yùn)到核外，在胞質(zhì)中被另一種RNaselll型核酸酶Dicer剪切成不對(duì)稱的22nt的雙鏈體。Dicer與其相關(guān)的輔因子反式激活答應(yīng)元件RNA結(jié)合蛋白(TRBP)和干擾素誘導(dǎo)的蛋白激酶的蛋白激活劑(PACT)將雙鏈體microRNA轉(zhuǎn)移到含有催化性Argonaute蛋白(AGO1、AG02、AG03和AGO4)的RM誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RISC)屮⑻,在其屮解開(kāi)雙鏈體以形成單鏈microRNAo單鏈microRNA選擇結(jié)合一個(gè)AGO蛋口，并通過(guò)堿基配對(duì)與3’非翻譯區(qū)(3‘UTR)或

7、開(kāi)放閱讀框(ORF)結(jié)合其靶niRNA來(lái)指導(dǎo)翻譯抑制和(或)降解mRNAM從而發(fā)揮對(duì)靶基因的調(diào)節(jié)功能。AG02是RISC的催化成分。Dicer不僅結(jié)合microRNA,而且結(jié)合tRNA.snoRNAs>mRNA和啟動(dòng)子RNA［10］。microRNA生成的非經(jīng)典途徑包括通過(guò)絲氨酸蛋口酶剪接直接產(chǎn)生短發(fā)夾pre-microRNA,從而繞過(guò)Drosha介導(dǎo)的切割［11］。microRNA的生物合成受到不同層面的調(diào)控。microRNA的表達(dá)調(diào)控機(jī)制主