urocortinⅰ對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

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1、UrocortinI對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用顧燕(綜述)鄧勝利(審校)(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科貴州遵義563003)【中圖分類號】R542.2【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1672-5085(2013)27-0417-02【關(guān)鍵詞】Ucnl心肌缺血再灌注損傷Urocortinl(UcnI)是1995年首次在大鼠中發(fā)現(xiàn)的［1］,由40個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的一種新型神經(jīng)肽。UcnI可以在甲狀腺、胎盤等大多數(shù)外周組織中表達(dá)，尤以心臟為甚［2］。近期研究發(fā)現(xiàn)，給予一定劑量的Ucnl,在細(xì)胞或大體水平均可產(chǎn)生一定的心肌保護(hù)效應(yīng)［3］,現(xiàn)就Ucn1抗心肌缺血再灌注損傷作用機(jī)制的研究作一簡要綜述。一、開

2、放ATP敏感性鉀通道心肌缺血再灌注損傷(MyocardialIschemiaReperfusionInjury,MI/RI)己證明是多種因素共同參與的復(fù)雜過程，機(jī)制尚未十分明確。但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，各種抗MI/RI作用的最終途徑可能是激活了細(xì)胞ATP敏感性鉀通道(KATP)的幵放，KATP被認(rèn)為是產(chǎn)生心肌保護(hù)作用的終末效應(yīng)器。目前發(fā)現(xiàn)KATP有2種，一種是位于線粒體膜上的線粒體KATP(mitoKATP)；另一種是位于心肌細(xì)胞膜上的胞膜KATP((sarcKATP),二者可同時(shí)或者單獨(dú)開放產(chǎn)生心肌保護(hù)作用［4,5］。KATP—旦開放，可通過降低或者逆轉(zhuǎn)線粒體內(nèi)Ca2+超載、維持線粒體體積與能量

3、代謝、抑制氧自由基產(chǎn)生、減少細(xì)胞內(nèi)能量消耗等途徑發(fā)揮心肌保護(hù)效應(yīng)［6,7］。Lawrence等［8］使用基因芯片技術(shù)研宄品示：UcnI預(yù)處理可上調(diào)KATP亞單位Kir6.1的基因表達(dá)，而對Kir6.2、SUR1和SUR2KATP亞單位表達(dá)無影響，說明UcnI的心肌保護(hù)作用與KATP的某些亞單位蛋白表達(dá)有關(guān)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，Ucnl可改善缺血再灌注后鼠心的心臟功能，降低缺氧復(fù)氧后心肌細(xì)胞的死亡率，而使用特異性線粒體KATP通道阻斷劑5-疑奎酸(5-hydroxydecanoate)或非特異性KATP通道阻斷劑格列木脲(glibenclamide),則可取消UcnI的心肌保護(hù)作用，進(jìn)一步說明UcrU產(chǎn)

4、生的心肌保護(hù)效應(yīng)與其幵放KATP有關(guān)。以上研究均表明，UcnI能通過調(diào)控KATP蛋白的表達(dá)及通道的開閉狀態(tài)發(fā)揮Jt?的心肌保護(hù)效應(yīng)。二、抑制線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路S前認(rèn)為線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路是導(dǎo)致MI/RI的主要途徑［9】。在MI/IR中，氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載等造成線粒體通透性?？组_放(mPTP)，隨后細(xì)胞離子平衡紊亂、PH下降、氧化磷酸化解偶聯(lián)、膜電位去極化，使膜間蛋白(如CytoC等)釋放入胞質(zhì)，啟動半胱天冬氨酸蛋白酶(caspase)級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。而UcnI可通過抑制促凋亡蛋白Bax轉(zhuǎn)錄、上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，上調(diào)的Bcl-2可通過與Bax結(jié)合形成異體二

5、聚體使得Bax失活，進(jìn)而減輕線粒體膜破壞，減少細(xì)胞色素C釋放入胞漿，抑制caspase-3酶聯(lián)反應(yīng)，最終產(chǎn)生心肌保護(hù)作用［10］。三、抑制Ca2+離子非依賴性磷脂酶A2的表達(dá)磷脂酶A2(PhospholipaseA2)是磷脂C-2位?；饷傅暮喎Q，它是以生物膜磷脂為天然底物，催化多種磷脂C-2位脂酰鍵水解產(chǎn)生游離脂肪酸和溶血磷脂，蘇產(chǎn)物可成為細(xì)胞內(nèi)的第二信使分子或進(jìn)一步代謝為脂類炎癥介質(zhì)的前體，參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增值和細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)。磷脂酶A2根據(jù)其對鈣離子的依賴性可分為鈣離子依賴磷脂酶A2(PLA2)和鈣離子非依賴性磷脂酶A2GPLA2)。MI/RI時(shí)，細(xì)胞iPLA2表達(dá)增加，分解細(xì)胞

6、膜上Sn-2花生四烯酸和Sn-1烷基醚磷脂，產(chǎn)生具有心肌毒性的溶血磯脂酰膽堿(lysophosphatidylcholine,LPC)，導(dǎo)致心肌受損。KnightRA等［11］研究發(fā)現(xiàn)，10-8mol/L濃度的UcnI，在細(xì)胞或大體水平，與iPLA2選擇性抑制劑BromoenolLactone(BEL)—樣，可通過抑制iPLA的表達(dá)，進(jìn)而減少如LPC、降解產(chǎn)物白三烯、前列腺素等，降低心肌的損害而發(fā)揮抗致死性的MI/RI效應(yīng)。四、增加熱休克蛋白的表達(dá)熱休克蛋白90(heatshockprotein90,HSP90)是生物進(jìn)化過程中一種高度保守的蛋白質(zhì)，以同源二聚體形式存在于胞質(zhì)，是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

7、激酶或轉(zhuǎn)錄因子的特異性分子伴侶，在細(xì)胞保護(hù)、細(xì)胞骨架形成、抗凋亡和信號傳導(dǎo)方面也起著重要作用。在MI/RI中，它可作為應(yīng)激蛋白對抗缺血誘發(fā)的心肌細(xì)胞致死性損傷。BrarBK等［12】研究證實(shí)，UcnI可通過與心臟GRF-R2結(jié)合，激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K/Akt),導(dǎo)致蛋白激酶B(PKB/AKT)磷酸化，刺激Ras、Raf-1活化并上調(diào)MEK1/2、ERK1/2-P42/44MAPK級聯(lián)信號通路，隨