抗結(jié)核藥物概述

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1、抗結(jié)核藥物概述結(jié)核病是除AIDS外引起死亡最高的感染性疾病，是目前全球所面臨的一個(gè)緊迫的公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題?？菇Y(jié)核藥物按效力、副作用及日常應(yīng)用頻度可分為兩類：①一線抗結(jié)核藥物，如異煙肼(INH),鏈霉素，利福平，比嗪酰胺，鹽酸乙胺丁醇；②二線抗結(jié)核藥物，如硫脲，丙硫異煙胺，卡那霉素，對(duì)柳酸，乙硫異煙胺，環(huán)絲胺酸，紫霉素，氟喹諾酮類。其屮，異煙胼和利福平能殺滅細(xì)胞內(nèi)、外的結(jié)核菌，為半效殺菌性抗結(jié)核藥物；乙胺丁醇，對(duì)氨基水楊酸、氨硫脲、環(huán)絲胺酸、丙硫異煙胺和乙硫異煙胺等為抑幽性抗結(jié)核藥。一、作用機(jī)制及代表藥物(1)抑制結(jié)核菌蛋白合成，如鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等。卷曲霉素通過(guò)作用于70S

2、核糖體以及50S核糖體蛋白L10而使細(xì)菌產(chǎn)生一些致死性蛋白，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。氨基糖苷類抗生素如鏈霉素、卡那霉素、紫霉素則主要作用于細(xì)菌蛋白合成的整個(gè)過(guò)程，最終可引致細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)生物人分子等重要物質(zhì)外漏，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。(2)干擾結(jié)核菌代謝，如異煙胼、丙硫異煙胺、乙硫異煙胺和對(duì)氨基水楊酸。異煙肼主要作川于與枝菌酸合成有關(guān)的關(guān)鍵酶，如InhA等，同時(shí)引起次級(jí)代償反應(yīng)，導(dǎo)致部分關(guān)鍵基因的表達(dá)改變，從而影響細(xì)菌關(guān)鍵成分合成，不利于細(xì)菌的生長(zhǎng)、繁殖并最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。對(duì)氨基水楊酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)與對(duì)氨苯甲酸相似，可干擾二氫葉酸的合成而抑制結(jié)核分支桿菌的生長(zhǎng)繁殖。此外，對(duì)氨水楊酸還能競(jìng)爭(zhēng)性的

3、抑制分支桿歯素的合成，阯止鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)人細(xì)胞內(nèi)。丙硫異煙胺和乙硫異煙胺的作用機(jī)制與異煙肼相似。(3)阻礙核糖核酸合成，如利福平。利福平通過(guò)與RNA多聚酶亞基結(jié)合從而抑制RNA的合成。(4)其他如乙胺丁醇阻斷阿聚糖的合成而影響阿拉伯半乳聚糖(AG)和脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)各自的聚合，使細(xì)飽無(wú)法生產(chǎn)完整的細(xì)胞壁；同時(shí)還會(huì)造成分枝歯酸的積累。環(huán)絲氨酸通過(guò)抑制細(xì)胞壁內(nèi)的黏多肽而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，毗嗪酰胺可進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)脫酰胺成毗嗪酸殺菌，還可干擾脫氫酶，阻止氧的利用。(5)分子生物學(xué)的快速發(fā)展為研發(fā)新的抗結(jié)核藥物靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。1)與胞壁合成相關(guān)的靶點(diǎn)：作用于dtdp-4-酮基-6-脫氧葡萄糖差

4、向異構(gòu)酶，抑制L-鼠李糖合成，影響結(jié)核分枝桿函細(xì)胞壁的正常合成及生存。由于此酶結(jié)構(gòu)特殊，高底物特異性及不需要輔因子，而且人體內(nèi)不存在L-鼠李糖，具有較好的選擇毒性，因此極具潛力；作用于肌醇-1-磷酸合成酶，從而阻礙肌醇合成，對(duì)結(jié)核分支桿菌具有較強(qiáng)的特異性。2)與核酸穩(wěn)定性相關(guān)的靶點(diǎn)：作用丁?結(jié)核桿菌的mlA58TRNA甲基轉(zhuǎn)移酶，使結(jié)核桿菌的tRNA上的高保守A58不能進(jìn)行甲基化，從而直接導(dǎo)致結(jié)核桿菌死亡。3)與電子傳遞及氧化還原相關(guān)的靶點(diǎn)：①作用于1，4-二羥基-2-萘甲酰輔酶A合成酶，抑制甲萘醌的生物合成，從而阻礙膜結(jié)合蛋白復(fù)合物之間電子的傳遞。②由于P450氧化還原系統(tǒng)在細(xì)菌代謝中發(fā)揮重

5、要的作用，因此抑制CYP51和CYP121可導(dǎo)致結(jié)核桿菌死亡。4)要代謝途徑中關(guān)鍵代謝酶相關(guān)的靶點(diǎn)：作用于泛酸合成酶，抑制結(jié)核桿菌泛酸的合成，從而阻礙脂類代謝，影響結(jié)核桿菌的生長(zhǎng)繁殖。5)此外，研究中的新靶點(diǎn)還有脂肪酸去飽和酶、烷化過(guò)氧氯過(guò)氧化物酶及芳香胺N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶。二、耐藥性近年來(lái)全球結(jié)核病患病率與死亡率明顯回升，結(jié)核菌耐藥問(wèn)題日趨嚴(yán)重，尤其多重耐藥現(xiàn)象的高發(fā)生率以及在人群屮的散播，己成為結(jié)核病臨床治療的棘手問(wèn)題。1.耐藥機(jī)制(1)結(jié)核桿菌細(xì)胞壁成分改變致耐藥的機(jī)制：對(duì)異煙肼耐藥性1)染色體上KatG基因缺失或突變可導(dǎo)致過(guò)氧化氫-過(guò)氧化酶缺乏，降低其活性，影響丫異煙胼轉(zhuǎn)換成活性形式而導(dǎo)

6、致耐藥。InhA操縱子突變致過(guò)度表達(dá)相對(duì)減少異煙胼的作用而致耐藥，且常引起與異煙胼結(jié)構(gòu)相似的乙硫異煙胺的交叉耐藥。KasA是異煙肼的靶分子，KasA編碼KasA突變后改變了其表達(dá)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)而影響與異煙肼的結(jié)合，從而導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。2）對(duì)乙胺丁醇的耐藥性：EMB基因編碼多種合成細(xì)胞壁阿拉伯聚糖必需的酶類，其中EMBAB基因編碼阿拉伯糖苯轉(zhuǎn)移酶，EMBAB基因的突變或過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致持續(xù)合成阿拉伯聚糖而耐藥。（2）翻譯水平的耐藥機(jī)制：鏈霉素耐藥株編碼16SrRNA和核糖體蛋白S12基因發(fā)生突變,影響16SrRNA的高保存假結(jié)順序結(jié)構(gòu)，妨礙翻譯校隊(duì)從而抑制蛋白質(zhì)合成，使之對(duì)鏈霉素耐藥。（3）轉(zhuǎn)錄水平的

7、耐藥機(jī)制：rpoB基因是細(xì)菌RNA聚合酶p亞基的編碼基因，當(dāng)其核心區(qū)域發(fā)生突變時(shí)，利福平不能與RNA聚合酶p亞基結(jié)合，從而導(dǎo)致耐藥。此外，細(xì)胞對(duì)利福平的通透性降低，也可導(dǎo)致耐藥。（4）DNA復(fù)制水平發(fā)牛.的耐藥機(jī)制：耐嗤諾酮類結(jié)核桿菌里編碼DNA螺旋酶A亞單位的gyrA基因發(fā)生突變產(chǎn)生高水平耐藥，gyrB基因突變產(chǎn)生低水平耐藥。細(xì)胞壁滲透性下降也引起喹諾酮類耐藥。（5）其他：部分毗嗪酰胺耐藥株編碼