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《基于分子對(duì)接虛擬篩選mek1中藥抑制活性成分》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、基于分子對(duì)接虛擬篩選MEK1中藥抑制活性成分［摘要］有絲分裂原活化蛋白激酶激酶1的過度磷酸化是黑色素瘤成因之一，基于該靶點(diǎn)的中藥成分虛擬篩選有望發(fā)現(xiàn)中藥在治療黑色素瘤潛在應(yīng)用價(jià)值。采用MEK1晶體構(gòu)象構(gòu)建口袋模型和FlexSearch模型，模型可很好重現(xiàn)晶體結(jié)構(gòu)，對(duì)接配體構(gòu)象與晶體結(jié)構(gòu)中原配體構(gòu)象similarity評(píng)分為0.784；對(duì)接評(píng)分與已有MEK1抑制劑活性數(shù)據(jù)pIC50呈線性關(guān)系，R2=0.937,進(jìn)一步表明虛擬篩選模型可靠。以口袋模型對(duì)Lipinski五規(guī)則初篩的中藥成分庫(kù)進(jìn)行分子對(duì)接，根據(jù)FlexSearch模型精篩，最終得到50
2、個(gè)總分高于7.0的化合物，該研究給出總分高于陽(yáng)性對(duì)照的前10個(gè)中藥成分，有望進(jìn)一步用于MEK1和黑色素瘤抑制的研宄。［關(guān)鍵詞］MEK1抑制劑；中藥成分；分子對(duì)接；虛擬篩選［Abstract］ThehyperphosphorylationofMEKlisoneofthecausesformelanoma.ItisimportanttodiscoverapotentialmedicineformelanomathroughvirtualscreeningofchemicalcompositionofChinesematerialmedicaonME
3、K1.Inthisstudy，adockingpocketmodelandFlexSearchmodelwerebuiltbyusingaMEK1crystalstructure，thesimilaritybetweenconnectorconformationandgametophyteconformationinthecrystalstructurewas0.784.TherewasalinearrelationshipbetweentotalscoreandpIC50onMEK1inhibitors,withR2=0.937，whichf
4、urtherindicatedthereliabilityofthevirtualscreeningmodel.ThesearchlibraryoftraditionalChinesemedicinedatabaseontheLipinski'srulewasdockedwiththepocketmodel，andthen50compoundswithatotalscoreofmorethan7.0wereobtainedbytheFlexmodel.Inthispaper，top10activeingredientsinscreeningre
5、sultsshowedatotalscoreofmorethanthatofpositivemedicines.ItisexpectedtofurtherresearchtheinhibitionofMEK1andmelanoma.[Keywords]MEK1inhibitor；chemicalcompositionofChinesematerialmedica;moleculardocking;virtualscreening蛋白激酶是一今N高度多樣性的酶，不同活性狀態(tài)的激酶可引起細(xì)胞的不同反應(yīng)［1］。Raf-MEKl/2-ERKl/2三級(jí)激
6、酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)主要影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化［2-3］，Raf的突變將引起下游因子MEK1/2的過度磷酸化，導(dǎo)致有絲分裂過度進(jìn)行。90%黑色素瘤在蛋白組學(xué)上表現(xiàn)為MAPK信號(hào)通路的過度磷酸化，其中50%為c-Raf和b-Raf的突變［4］。MEK1/2的抑制劑主要有兩大類：Raf-MEKl/2結(jié)合抑制劑以及被多數(shù)應(yīng)用的MEK1/2異構(gòu)抑制劑，包括Trametinib,PD098059,UO126,PD183452都是很好的異構(gòu)抑制劑，尤其Trametinib對(duì)c-Raf激活的MEK1/2的IC50分為0.92,1.8nmol?L-1，被FDA認(rèn)可為
7、黑色素瘤治療藥，然而PD098059,UO126,PD183452在臨床研究由于吸收、代謝原因沒有被采用［5-6］。天然產(chǎn)物是生物在適應(yīng)生存環(huán)境下產(chǎn)生的次級(jí)產(chǎn)物，具有維持生理和自身防御的功能，具有結(jié)構(gòu)多樣性、新穎性、復(fù)雜性和副作用小的特點(diǎn)［7］，在抗感染、抗病毒、抗腫瘤、免疫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物方面具有優(yōu)勢(shì)，尤其臨床上應(yīng)用的喜樹堿、紫杉醇、鬼臼毒素等抗腫瘤藥物均來自天然產(chǎn)物。中藥作為天然藥物來源有3萬(wàn)多種，常用的有300?400種，其含有的化學(xué)成分有可能用于開發(fā)抗腫瘤藥物，如甘草中含有的光甘草定己有報(bào)道抑制MEK1具有抗腫瘤作用［8］。計(jì)算機(jī)輔助
8、藥物設(shè)計(jì)是常用的藥物研發(fā)方法，主要包括虛擬篩選和藥效團(tuán)設(shè)計(jì)［9］。本研究采用被解析的MEK1晶體結(jié)構(gòu)建立抑制成分篩選模型，并利用該模型篩選中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)
