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《nrf2are信號通路對ⅰ型糖尿病小鼠腎臟氧化應激的影響及其作用機制的研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在學術論文-天天文庫。
1、目錄中文摘要l英文摘要6英文縮寫13研究論文Nrf2一ARE信號通路對I型糖尿病小鼠腎臟氧化應激的影響及其作用機制的研究引言14第一部分Nrf2．ARE信號通路在糖尿病小鼠腎臟的表達及其與糖尿病腎臟氧化應激損傷的關系前言剛舌··”一·一616一材料與方法17結果26附圖28附表35討{侖···36／J、結38，參考文獻38第二部分Nrf2一ARE信號通路對高糖培養(yǎng)的小鼠腎小球系膜細胞氧化應激的影響前言日U吾·”“‘4～1材料與方法42結果··········“53附圖57附表70討{侖···········
2、···-··········“7l小結················一73參考文獻73第三部分激活Nrf2．ARE信號通路對糖尿病小鼠腎小球氧化應激的影響前言····剮舌”“”“···一”·“一．·一一“”·”／6‘O材料與方法77結果·······”···81附圖83附表90討論··················92小結······················”······94參考文獻94結{侖··········································一····96綜述一
3、氧化應激在糖尿病腎病發(fā)病機制中的作用97綜述二機體抵抗氧化應激的信號轉導通路—-Nrf2．ARE107致謝························l18個人簡歷0000000Q00·O0000QO000119中文摘要Nrf2．ARE信號通路對I型糖尿病小鼠腎臟氧化應激的影響及其作用機制的研究摘要目的：糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，也是糖尿病致死、致殘的重要原因。DN早期病理特征是腎小球肥大、基底膜增厚和系膜擴張，晚期則表現(xiàn)為腎小球硬化和間質纖維
4、化。細胞外基質(extracellularmatrix，ECM)過度積聚是DN發(fā)生的病理生理基礎。研究表明，氧化應激(Oxidativestress)在DN發(fā)病中起重要作用，高糖狀態(tài)下產生過多的活性氧(Reactiveoxygenspecies，ROS)不但激活了幾乎所有已知的與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展有關的信號傳導通路，如PKC通路，多元醇通路，氨基己糖通路及AGEs形成，還可激活NF—KB上調黏附分子及炎性因子的基因轉錄，這是包括DN在內的糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)病的共同機制。以上異常情況的長期存在使腎小
5、球系膜基質及基底膜合成增加、降解減少，導致DN的發(fā)生發(fā)展。機體在應對ROS損害時形成了一套復雜的氧化應激應答系統(tǒng)，當暴露于ROS時，機體自身能誘導出一系列保護性蛋白，以緩解細胞所受的損害。這一協(xié)調反應是由這些保護性基因上游調節(jié)區(qū)的抗氧化反應元件(antioxidantresponsiveelementARE)來調控的。而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，核因子NF—E2相關因子(Nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2)是ARE的激活因子。Nrf2是外源性有毒物質和氧化應激的感
6、受器，在參與細胞抗氧化應激和外源性有毒物質誘導的主要防御機制中發(fā)揮重要的作用。Nrf2一ARE通路是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最為重要的內源性抗氧化應激通路。國內外對于Nrf2／ARE通路的研究主要集中在抗環(huán)境應激、抗老化、抗凋亡、神經保護和抗腫瘤等方面，而此通路在糖尿病氧化應激中的作用的研究未見到報道。機體內氧化還原水平失衡是糖尿病腎病的病理生理基礎，調節(jié)體內抗氧化蛋白水平是改善其病理變化的策略之一，不同于以往的外源性抗氧化劑，Nrf2～ARE抗氧化系統(tǒng)是調控多種抗氧化酶轉錄表達的關鍵內源性通路，對于此通路的調控為實
7、現(xiàn)有效、適度抗氧化治療提供了新思路。本中文摘要實驗擬在整體與細胞水平，研究ONrf2／ARE通路是否參與DN中的氧化應激反應；②通過增強Nrf2蛋白表達，是否可以減輕DN的氧化應激損傷，從而延緩DN的發(fā)生發(fā)展，試圖為糖尿病腎病的防治提供可靠的實驗依據(jù)。方法：l糖尿病動物模型的建立及相關指標檢測右腎切除的雄性CD一1小鼠隨機分為二組：對照組(C組)，糖尿病組(DM組)。糖尿病組小鼠按130mg／kg腹腔注射STZ(溶于0．1tool·L一1枸櫞酸緩沖液中，pH為4．5)，對照組注射等體積枸櫞酸緩沖液。72小時
8、后尾尖取血測定血糖，留尿測尿糖，以血糖≥16．7mol／L、尿糖(+++)～(++++)作為糖尿病模型成功的標志。分別于注射STZ后4周、12周每組取6只小鼠稱重后分別用代謝籠收集24h尿，用于測定尿白蛋白(Ualb，于四周時)和尿蛋白(Upro，于12周時)；股動脈取血，分離血清，用于測定血生化和血清丙二醛(malondialdehyde，MDA)濃度；切取腎臟用于常規(guī)病理及免疫組化檢測Nr億、HO—l、Y．G
