急性砷暴露對小鼠肝臟和腎臟nrf2信號通路的影響

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1、中國醫(yī)科大學研究生學位論文獨創(chuàng)性聲明本人申明所呈交的學位論文是我本人在導師指導下進行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我所知，除了文中特別加以標注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得我?；蚱渌逃龣C構(gòu)的學位或證書而使用過的材料，與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻均已在論文中作了明確的說明并表示謝意。申請學位論文與資料若有不實之處，本人承擔一切相關責任。論文作者簽名：耋塾圭＆日期：到蘭：上，緝中國醫(yī)科大學研究生學位論文版權使用授權書本人完全了解中國醫(yī)科大學有

2、關保護知識產(chǎn)權的規(guī)定，即：研究生在攻讀學位期間論文工作的知識產(chǎn)權單位屬中國醫(yī)科大學。本人保證畢業(yè)離校后，發(fā)表論文或使用論文工作成果時署名單位為中國醫(yī)科大學，且導師為通訊作者，通訊作者單位亦署名為中國醫(yī)科大學。學校有權保留并向國家有關部門或機構(gòu)送交論文的復印件和磁盤，允許論文被查閱和借閱。學校可以公布學位論文的全部或部分內(nèi)容(保密內(nèi)容除外)，以采用影印、縮印或其他手段保存論文。論文作者簽名：妻邑＆墨指導教師簽名：丕型璽日期：21主：∑：出目錄摘要中文論著摘要?????????????????????

3、???1英文論著摘要????????????????????????5英文縮略語?????????????????????????10論文前。言????????????????????????????11日U舌????????????????????????????ll材料與方法?????????????????????????13結(jié)果????????????????????????????23討論????????????????????????????33結(jié)論??????????????????

4、??????????35本研究創(chuàng)新性的自我評價???????????????????36參考文獻??????????????????????????37附錄綜述????????????????????????????40在學期間科研成績??????????????????????50致謝????????????????????????????51個人簡歷??????????????????????????52，一二三四五六·中文論著摘要·急性砷暴露對小鼠肝臟和腎臟Nrf2信號通路的影響目的砷是地殼

5、中普遍存在的較豐量的元素之一，廣泛存在于自然界，并越來越多的被應用于人類生產(chǎn)生活中。砷及其化合物是國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)確認的人類致癌物。砷是一種全身性毒物，可以損傷機體許多組織、器官或系統(tǒng)。高砷暴露能夠產(chǎn)生活性氧自由基(reactiveoxygenspecies，ROS)，降低人體的抗氧化能力、并增加脂質(zhì)和DNA的氧化損傷。為避免ROS的損害或組織纖維化，機體具有一系列復雜的抗氧化防御系統(tǒng)，其中核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2(transcriptionfactorNF．E2．relatedfactor

6、2，N也)信號通路是抗氧化應答機制中最重要的一條信號通路。正常情況下，Nrf2定位于細胞質(zhì)中，并在細胞質(zhì)中與kelch樣ECH相關蛋白(kelch．1ikeECH．a(chǎn)ssociatedprotein，Keapl)相互作用，經(jīng)由泛素蛋白酶體途徑迅速降解。當暴露于氧化應激或親電試劑時，Nrf2與Keapl解離，轉(zhuǎn)移到細胞核，與Ma蹯白形成異二聚體，然后該異二聚體再與ARE結(jié)合，調(diào)控II相酶和抗氧化酶基因的轉(zhuǎn)錄活性，包括血紅素單加氧酶．1(hemeoxygenase．1，HO一1)、醌氧化還原酶(NAD

7、(P)H：quinineoxidoreductase1，NQ01)、谷胱甘肽一S．轉(zhuǎn)移酶(glutathione—S—transferase，GST)、谷氨酰半胱氨酸合成酶(L—glutamate-cysteineligase，GCL)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathioneperoxidase，GSH．Px)和谷胱甘肽還原酶(Glutathionereductase，GR)等。這些酶能夠保護機體免受活性物質(zhì)(如ROS)及一些毒性物質(zhì)(如致癌物、藥物代謝活化產(chǎn)物)等的侵害。砷在人體內(nèi)的代謝過程

8、主要在肝臟進行。研究已經(jīng)明確，肝臟還是砷毒性和致癌性的主要靶器官。砷進入機體后迅速吸收入血并隨血液分布到全身各個器官，腎臟則是其排泄、蓄積和毒性作用的重要器官。無機砷及其代謝物的排泄是一個復雜的過程，包括腎小球過濾、分泌和近端小管的重吸收等。目前砷暴露與機體Nrf2信號通路的研究多在細胞學水平進行。關于砷與Nrf2關系的整體動物學實驗，目前為數(shù)不多。而目前對于整體動物模型、尤其是人類急性砷暴露對肝臟和腎臟影響的研究多集中在病理和生化水平，對Nrf2信號通路在無機砷所致肝臟和腎臟損傷