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1、他汀類藥物與其他藥物的相互作用研宄徐永華(江蘇省南通市第一人民醫(yī)院江蘇南通226001)【摘要】他汀類藥物是臨床上廣泛應用的安全、有效的降脂藥物，通過對HMG-CoA還原酶的抑制作用，使得膽固醇合成減少，血漿和組織細胞內(nèi)膽固醇濃度降低，且藥物不良反應一般較輕，耐受性良好，臨床使用十分廣泛。木文研究分析他汀類藥物與其他藥物之間的相互作用，旨在研宄探討影響他汀類藥物有效性和安全性的情況，以供臨床參考。【關(guān)鍵詞】他汀類藥物藥物相互作用CYP3A4OATP2【中圖分類號】R969.2【文獻標識碼】A【文章編號】2095-1752(2012)24-0192-
2、02他汀類藥物是臨床上廣泛應用的安全、有效的降脂藥物，尤其是治療以膽固醇升高為主的高脂血癥的首選藥物。羥甲基戊二酰輔酶A還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類藥物結(jié)構(gòu)中都有羥甲基戊二酸的活性結(jié)構(gòu)，通過對HMG-CoA還原酶的抑制作用，使得膽固醇合成減少，血漿和組織細胞內(nèi)膽固醇濃度降低后能促進濃度依賴的低密度脂蛋白(L叫受體活性增強，LDL的分解代謝加快，同時能減少極低密度脂蛋白(VLDL)生成，VLDL轉(zhuǎn)化成LDL也相應減少，進一步降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平，因此他汀類藥物能夠顯著降低血膽固醇和低密度脂蛋白水平［1］。此外，他汀類
3、藥物可改善內(nèi)皮功能，抗炎、抗氧化，增加斑塊穩(wěn)定性，抑制血小板的聚集以及血栓形成，促進冠脈內(nèi)皮釋放一氧化氮，減少冠脈事件發(fā)生的作用，抗心律失常，參與免疫調(diào)節(jié)，抗腫瘤等［2,3］。他汀類藥物不良反應一般較輕，耐受性良好,主要不良反應類型有口干、腹痛、消化不良、便秘、流感癥狀、轉(zhuǎn)氨酶升高等，停藥后均可消失，較嚴重的不良反應是橫紋肌溶解癥。藥物相互作用是影響他汀類藥物治療安全性的重要因素。親水性的普伐他汀和匹伐他在體內(nèi)基木不被代謝，主要通過肝臟有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽2再攝取到肝組織，親脂性的洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀在體內(nèi)主要通過CYP3A4酶代謝，是最容
4、易發(fā)生相互作用的藥物。氟伐他汀兼具水溶性和脂溶性，代謝總量的2/3通過CYP2C9代謝［4］。因此一些藥物如CYP3A4酶抑制劑（環(huán)孢素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、鈣拮抗劑等）、抑制肝臟的0ATP2轉(zhuǎn)運系統(tǒng)藥物（吉非W齊）、影響他汀代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合的藥物等，均可能對他汀類藥物的作用產(chǎn)生影響。筆者通過列舉臨床上常見的與他汀類藥物產(chǎn)生相互作用的藥物，闡述他汀類的安全性問題，為臨床合理用藥提供參考。1與免疫抑制劑的相互作用由于接受免疫抑制劑治療的患者（如器官移植受者）高脂血癥往往比普通人群常見，這些病人對降脂藥物尤其是他汀類藥物使用廣泛［5】。環(huán)孢素是CY
5、P3A4酶的抑制劑，可減慢他汀類藥物代謝，導致其血藥濃度升高。環(huán)抱素能使所有他汀類藥物血漿濃度-吋間曲線下面積（AUC）明顯增加：洛伐他汀AUC上升20倍，阿托伐他汀上升7.4倍，普伐他汀上升7.2倍，羅舒伐他汀上升7.1倍，氟伐他汀上升3.1倍，辛伐他汀上升3倍。說明環(huán)孢素可能通過CYP3A4通路之外的其他途經(jīng)與他汀類藥物發(fā)生藥物相互作用，如普伐他汀是一種親水性的酸性化合物，在體內(nèi)極少量經(jīng)CYP3A4代謝，環(huán)孢素通過抑制藥物轉(zhuǎn)運蛋白OATP2而抑制肝臟對普伐他汀的濃集攝取作用，相對增加了血漿中普伐他汀的濃度。2與口服抗凝劑的相互作用華法林抗凝較弱
6、的R型主要由CYP1A2酶代謝，抗凝作用較強的S型是由CYP2C9酶代謝。氟伐他汀經(jīng)由CYP2C9酶代謝，在與華法林冋吋砬用吋,會使華法林的抗凝作用增強，需減少華法林用量。另冇報道指出同吋服用洛伐他汀和華法林會引發(fā)低凝血酶原血癥以及出血，辛伐他汀能升高醋硝香豆素的國際標準化比率。3與鈣拮抗劑的相互作用高血脂癥病人通常同吋患高血壓，在應用他汀類藥物的冋吋可能會冋吋服用鈣桔抗劑。維拉帕米及地爾硫卓是常見降血壓藥，冋吋也是弱的CYP3A4酶抑制劑，可使辛伐他汀血藥濃度升高4倍，地爾硫卓能使洛伐他汀的血藥濃度上升4倍，奮報道稱地爾硫罩與阿托伐他汀合用會引起
7、橫紋肌溶解、急性腎功能衰竭以及轉(zhuǎn)氨酶升高［5】。4與抗HIV藥物的相互作用患者感染HIV吋應用HIV蛋白酶抑制劑(如奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋等)后，會造成肝臟合成的三酰甘汕增加、脂代謝發(fā)生異常，部分患者需應用他汀類藥物進行調(diào)節(jié)。絕人多數(shù)HIV蛋白酶抑制劑都是CYP3A4的底物或抑制劑,其中以利托那韋對CYP3A4的抑制作用最強。非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑地拉夫定(delavirdine)也是CYP3A4的強抑制劑［4］。普伐他汀不會改變奈非那韋的藥動學特性，同時服用較為安全，茚地那韋對CYP3A4酶的抑制作用較弱，在與他汀類藥物合用吋選擇范圍較大。
8、5與調(diào)血脂藥物的相互作用吉非貝齊對CYP3A抑制作用輕微，但能顯著抑制辛伐他汀酸與葡萄糖醛酸結(jié)合，葡萄糖醛酸化途徑是清除活
