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《tgf-β1與肝纖維化及肝癌的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、TGF-31與肝纖維化及肝癌的研宄進(jìn)展丙南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科646000【摘要】纖維化與腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系一直是一個(gè)比較熱門的研究領(lǐng)域。近期研宄表明TGF-βl信號(hào)通路與肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，木文探討TGF-βl與肝纖維化以及肝癌的內(nèi)在聯(lián)系，對(duì)其作用機(jī)制的深入闡述對(duì)肝臟疾病診治有重要意義。【關(guān)鍵詞】肝纖維化；TGF-βl；肝癌；內(nèi)在關(guān)系【中圖分類號(hào)】R735.7【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2096-0867(2016)09-211-01TGF-βl是研究纖維化疾病中最為深入的細(xì)胞因子
2、之一。TGF-βl在正常肝組織中并不表達(dá)，在肝細(xì)胞再生過程中可有少量表達(dá)。TGF-βl是一種與腫瘤細(xì)胞成訟密切相關(guān)的調(diào)節(jié)因子，有著控制細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞遷移、細(xì)胞分化等作用，在不同階段或不同種類的腫瘤中，TGF-β對(duì)腫瘤發(fā)生、進(jìn)展的作用有所差別。一、TGF-βl與肝纖維化的關(guān)系肝纖維化是繼發(fā)于各種慢性致病因素引起的肝臟損傷和炎癥后組織修復(fù)過程中的代償反應(yīng)［1］。TGF-β在肝纖維化期過程中的機(jī)制，第一，促進(jìn)ECM的快速沉淀，并抑制ECM的實(shí)際降解速度；第二，對(duì)肝細(xì)胞的再生反應(yīng)進(jìn)行抑制；第三，將H
3、SC進(jìn)行激活，并將HSC通過轉(zhuǎn)化進(jìn)而生成肌成纖維細(xì)胞，以此對(duì)纖維母細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)，使其大量增殖；第四，對(duì)各類細(xì)胞之間的連接蛋白受體進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，使其能夠和ECM大量結(jié)合；第五，誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞能夠和肝細(xì)胞以及肌成纖維細(xì)胞之間進(jìn)行有效合成，使肝細(xì)胞以及肌成纖維細(xì)胞能夠分泌出更多的TGF-βl,促進(jìn)正反饋的有效循環(huán)［2］。TGF-βl信號(hào)主要是通過激活受體TGF-βlI以及TGF-ΒRII絲氨酸/蘇氨酸激酶的固有活性，使受體盡快能夠激活Smad(R-Smad)磷酸化，R-Smad以及共同型Smad(Co-Sm
4、ad)形成一個(gè)復(fù)合體，以此將信號(hào)快速傳遞到細(xì)胞核內(nèi)［3］。最終，細(xì)胞核內(nèi)Smads寡聚體能夠結(jié)合DNA及其相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控靶基因的表達(dá)［4］。同吋，患奮慢性肝病或肝硬化病人的TGF-βl水平明顯高于常人，與肝纖維化的實(shí)際病理階段呈正相關(guān)，并且與肝細(xì)胞受損程度以及肝纖維化程度相一致［5】。不僅如此，TGF-βl還可與肝細(xì)胞膜附帶的受體進(jìn)行結(jié)合，加快肝細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，以此提升肝纖維化的速度［6】。此外，一些ECM還可由纖溶酶分解而成。由于纖溶酶在分解ECM過程中還會(huì)激活人量無活性的TGF-βl，而TGF-&bet
5、a;l的容易促進(jìn)抑制劑數(shù)量的增加，使血漿纖溶酶的實(shí)際含量大幅減少，以此對(duì)ECM的分解起到奮效抑制［7】。二、TGF-βl與肝細(xì)胞肝癌的關(guān)系TGF-βl原本對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)以及干細(xì)胞增殖起到控制作用［8】。但隨著肝癌分化程度不斷顯著，TGF-βl在肝癌患者體內(nèi)呈高表達(dá)，并且其表達(dá)水平能夠隨著腫瘤細(xì)胞分化程度的減弱而不斷增強(qiáng)［9】。在肝癌形成中，腫瘤細(xì)胞-般是依靠?jī)煞N方式去有效躲避TGF-βl的腫瘤的抑制作用，一是不斷火活該通路存在的關(guān)鍵分子，如受體、R-Smad、Co-Smad,以此影響整個(gè)通路的實(shí)際活性，
6、目前，已經(jīng)在結(jié)腸以及胰腺腫瘤等疾病中發(fā)現(xiàn)了TGF-βlSmad2、Smad4的突變［10］;二是某些腫瘤往往只會(huì)對(duì)TGF-β誘導(dǎo)的細(xì)胞所產(chǎn)生的抗增殖作用進(jìn)行選擇性地逃避，以此保留TGF-β的促進(jìn)分裂以及轉(zhuǎn)移等功能,如高表達(dá)Ras/MAPK通路活性的異常增高，進(jìn)一?步促進(jìn)FoxGl、Ski/SnoN、Evi-1的表達(dá)、高表達(dá)Smad7等抑制因子［11］。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，TGF-βl在患者肝癌形成初始階段、發(fā)展階段以及轉(zhuǎn)移階段中發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)的效果［12］。在肝癌初始階段，TGF-βl能夠促進(jìn)P56
7、蛋白發(fā)生去磷酸化反應(yīng)，延緩細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入到S期的反應(yīng)時(shí)間，誘導(dǎo)大量癌細(xì)胞的凋亡，以此抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)數(shù)量［13］。但在肝癌的發(fā)展階段以及轉(zhuǎn)移階段，TGF-βl卻發(fā)揮促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移的效果［14］。但由于TGF-βl受體存在一定缺陷，使得TGF-βl在肝細(xì)胞癌中無法對(duì)HCC細(xì)胞的增殖反位進(jìn)行抑制［15】。三、結(jié)論及展望肝臟疾病是非常復(fù)雜的過程，是各種因子、因素共同作用的結(jié)果。TGF-βl信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有多種途徑，涉及多種成分，對(duì)于腫瘤的調(diào)節(jié)機(jī)制也及其復(fù)雜，并且機(jī)體內(nèi)各種信號(hào)通路形成強(qiáng)大的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)
8、絡(luò)。隨著TGF-βl信號(hào)通路機(jī)制被逐漸闡明，這為開展TGF-βl靶向治療提供了依據(jù)，許多靶向治療方法雖己被證實(shí)，但仍局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，未應(yīng)用于臨床治療，且仍有
