《曲美他嗪綜述》word版

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1、曲美他嗪的臨床應(yīng)用進(jìn)展趙立坤學(xué)號(hào)20071061曲美他嗪[Trimetazidine,TMZ,化學(xué)名為1-(2,3,4-三甲氧芐基)呱嗪鹽酸鹽]是一種優(yōu)化心肌能量代謝的抗心肌缺血藥物。近年來,隨著介入治療和冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的開展,冠心病患者的預(yù)后得到進(jìn)一步改善,但是藥物治療仍然是基礎(chǔ)。在藥物治療中,除了常規(guī)的冠心病二級(jí)預(yù)防外,優(yōu)化心肌能量代謝途徑成為新的干預(yù)手段。TMZ作為一種心血管疾病治療的輔助藥物(其中以萬爽力為代表),國內(nèi)外都做了相關(guān)的臨床研究。本文就其藥理作用機(jī)制和在心血管疾病治療中的臨床應(yīng)用作如下綜述。1.藥物動(dòng)力學(xué)曲美他嗪口服后吸

2、收迅速,曲美他嗪20mg單次口服后,1.8h達(dá)到血漿濃度峰值,血漿濃度峰值為53.6μg.L-1。曲美他嗪20mg,po,bid×15d后,血漿濃度峰值可達(dá)到84.8μg.L-1。曲美他嗪20mg單次口服后,濃度時(shí)間曲線下面積可達(dá)508.9μg.h.L-1,而20mg,bid長期服用后,濃度時(shí)間曲線下面積可達(dá)831.4μg.h.L-1。曲美他嗪生物利用度高,可達(dá)88.7%。曲美他嗪蛋白結(jié)合率約為16%,血漿分布容積為318.6L[1]。曲美他嗪T1/2為6h,80%藥物從腎臟排泄(其中62%為原形)。曲美他嗪總清除率為37.45L.h-1。

3、曲美他嗪不影響肝酶活性,對(duì)地高辛、茶堿類等藥物的藥物動(dòng)力學(xué)無明顯影響[1]。2.藥理作用機(jī)制2.1影響心肌細(xì)胞代謝:正常心肌的能量來源主要是葡萄糖和脂肪酸氧化代謝。前者分為無氧酵解和有氧氧化。糖酵解雖然只產(chǎn)生5%~10%的三磷酸腺苷(ATP),但對(duì)離子平衡起重要作用。脂肪酸氧化代謝產(chǎn)生等量ATP的耗氧量比糖代謝高,因此其產(chǎn)生ATP的效率要比糖代謝低。當(dāng)脂肪酸代謝增強(qiáng)時(shí),葡萄糖氧化代謝受阻,不但會(huì)使耗氧增多,還使糖酵解的產(chǎn)物(如乳酸)積累。而清除這些代謝廢物不但消耗大量ATP,還使細(xì)胞內(nèi)pH值下降,酸化加重,影響Ca2+平衡。心肌缺血改變從根

4、本上說是一個(gè)代謝紊亂問題,即二磷酸腺苷(ADP)氧化磷酸化速率與ATP分解速率失衡,能量供應(yīng)難以滿足心肌組織的代謝需要。當(dāng)心肌缺血時(shí),冠脈血循環(huán)中的脂肪酸升高,心肌的能量代謝以脂肪酸代謝為主,不但使心肌收縮力下降,心肌細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)受損。減少脂肪酸的氧化,提高葡萄糖、丙酮的氧化磷酸化是一條有效的治療途徑。TMZ的藥理作用機(jī)制主要在于影響細(xì)胞尤其是心肌細(xì)胞的代謝。TMZ通過激活丙酮酸脫氫酶或者抑制內(nèi)毒堿棕櫚?;D(zhuǎn)運(yùn)酶-1,達(dá)到抑制脂肪酸的氧化磷酸化,使心肌細(xì)胞的氧化底物從脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?促進(jìn)葡萄糖的利用,提高心肌細(xì)胞產(chǎn)生能量的效率并由此減

5、少脂肪酸氧化后帶來的副作用[2]。Mody等[3]采用正電子掃描成像技術(shù)研究兔心肌組織葡萄糖的代謝率(rGMU)。他發(fā)現(xiàn)冠脈結(jié)扎前給予TMZ,無論是缺血區(qū)心肌組織還是缺血區(qū)周邊心肌組織,rGMU均明顯升高。有學(xué)者報(bào)道[4],經(jīng)99mTc成像方法研究證明TMZ能維持缺血心肌的細(xì)胞代謝。由此可見,TMZ改善心肌代謝狀況,使其在缺氧情況下,耗氧減少,產(chǎn)生能量的效率提高。2.2對(duì)線粒體的作用:線粒體在心肌細(xì)胞中起兩方面的重要作用:(1)合成ATP;(2)維持Ca2+的平衡,二者都有賴于H+電化學(xué)梯度得以維持正常。在生理狀況下,TMZ能提高Ca2+通

6、透性,從而提高整個(gè)心肌細(xì)胞的能量代謝[5]。在缺氧狀況下,線粒體內(nèi)Ca2+超負(fù)荷可以引起線粒體腫脹、氧化磷酸化障礙。TMZ可與膜上的可通透性蛋白結(jié)合并使之失活以抑制Ca2+引起的線粒體腫脹[6]。Veitch等[7]研究了TMZ對(duì)呼吸鏈的影響,他發(fā)現(xiàn)以抗壞血酸一丁二胺為基質(zhì)時(shí),TMZ能保護(hù)其缺氧狀態(tài)下呼吸鏈的活性。2.3提高組織對(duì)缺氧的耐受力:心肌細(xì)胞膜和肌漿網(wǎng)的完整性對(duì)于維持細(xì)胞功能有重要意義。缺血及再灌注時(shí)都會(huì)造成其結(jié)構(gòu)的破壞。Ruiz-meana等[8]發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的心肌細(xì)胞預(yù)先給予TMZ100μmol/L,在缺氧狀態(tài)下,心肌細(xì)胞的乳酸脫

7、氫酶(LDH)滲出量明顯低于對(duì)照組。臺(tái)盼蘭染色試驗(yàn)顯示,TMZ組中細(xì)胞肌漿網(wǎng)完整性的比率顯著高于對(duì)照組。Fantin等[9]亦有類似發(fā)現(xiàn),并且認(rèn)為它能夠提高心肌對(duì)缺氧的耐受力是與其改變脂類代謝有關(guān)。Scntex等[10]發(fā)現(xiàn)TMZ能干預(yù)磷脂代謝,明顯提高3-肌醇的利用率,從而提高細(xì)胞膜上磷脂的轉(zhuǎn)換率,維持其缺氧狀態(tài)下的膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定狀態(tài)。2.4消除氧自由基:氧自由基在細(xì)胞損傷中,特別是在心肌缺血和再灌注損傷中起重要作用,電子自旋共扼術(shù)可以直接檢測超氧陰離子的存在。Maupoil等[11]發(fā)現(xiàn),在離體大鼠心臟再灌注液中加入TMZ后,再灌注區(qū)氧自由

8、基濃度下降20%。Guarniri等[12]通過酶學(xué)及化學(xué)熒光法,已證明了TMZ能對(duì)抗黃嘌呤過氧化酶催化氧自由基的產(chǎn)生。2.5抗中性粒細(xì)胞和血小板聚集:心肌缺血及再灌注過程中,中

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