gmp無菌制劑實施指南

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1、無菌制劑GMP實施指南14.6過濾除菌14.6過濾除菌本節(jié)旨在提供系統的方法對除菌過濾工藝進行選擇和驗證。除菌過濾過程中的關鍵設備為除菌（級）過濾器，對其進行的具體確認和驗證項目的相關原理和要求等，將在以下14.6.1~14.6.3中詳細闡述。按照不同藥品分類，需要、推薦、可選和評估后確定是否進行的確認和驗證項目，總結為下表。項目應用于非最終滅菌產品的除菌過濾應用于可最終滅菌產品的過濾每種型號除菌級過濾器選型的確認（由過濾器生產商完成）每種型號除菌級過濾器的標準細菌截留試驗數據與完整性檢測數值的關聯推薦

2、推薦每種型號除菌級過濾器的溶出物分析推薦推薦構成過濾器的各種材料的生物安全性推薦推薦每批除菌級過濾器的確認（由過濾器生產商完成）每批除菌級過濾器抽樣進行細菌截留標準試驗，并確認與完整性檢測數值關聯的持續(xù)有效推薦推薦出廠前每支完整性檢測推薦推薦抽樣進行濾出液質量確認，例如：pH、內毒素、總TOC和潔凈度抽樣進行濕熱滅菌耐受測試推薦推薦工藝驗證細菌截留需要可選溶出物需要需要化學兼容性需要可選產品潤濕的完整性可選可選吸附評估評估很多生產最終滅菌產品的企業(yè)，在最終滅菌前，為控制微生物污染水平，使用過濾器對最終滅

3、菌前的產品進行過濾。此時，不論該企業(yè)采用了何種過濾器，包括精度（標稱）為0.45μm的過濾器、0.2μm的微生物污染控制過濾器，甚至0.2μm除菌級過濾器，因為這些過濾器的使用目的都是在最終滅菌之前對微生物污染水平進行控制，而不是作為產品生產過程中最后一步的滅菌手段，對這些過濾器的工藝驗證要求，低于非最終滅菌產品除菌過濾過程中所使用的除菌級過濾器。無菌制劑GMP實施指南14.6過濾除菌14.6.1除菌級過濾器的驗證/細菌截留【法規(guī)要求】《藥品生產質量管理規(guī)范》2010修訂版：附錄1無菌藥品第九十條對可最

4、終滅菌的產品不得以除菌過濾工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22mm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。第九十一條與其它滅菌方法相比，除菌過濾的風險最大，因此，宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再過濾一次藥液。最終的除菌過濾濾器應盡可能接近灌裝點。第九十三條除菌過濾器使用后，必須采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。

5、過濾工藝應經過驗證，驗證中應確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力；任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應有記錄并進行調查，調查結果應歸入批記錄。第九十四條同一規(guī)格和型號的過濾器，應經過驗證確定其使用時限。編者理解：在這里法規(guī)要求的第一個要點是在采用除菌過濾方法時，首先確認采用的過濾器為“除菌級”的，即“除菌過濾器”。達到此要求后，除菌過濾法中的其它無菌保障措施才有意義。定義過濾器是否為除菌級，需要依據過濾器的微生物截留能力，并完成相關的標準方法確認和工藝驗證。而過濾藥液所用的時間、流速、溫度、濾出總

6、量、過濾器二側壓力（壓差）、藥液對微生物的生存性的影響和過濾器的重復使用等情況，都是可能影響過濾器細菌截留能力的重要因素，需要在驗證過程中考慮并確證?！颈尘敖榻B】除菌過濾是指除去流體中微生物的工藝過程，該過程不應對產品質量產生不良影響。包括液體和氣體除菌過濾。藥品生產中采用的除菌過濾膜的孔徑一般不超過0.22um（或者0.2um，這兩種標稱沒有區(qū)別）。當膜過濾器在1960年代出現在市場上時，0.45um孔徑的膜被認為是“除菌級”的液體過濾器，并被成功應用于注射劑的除菌過濾。這些過濾器采用黏質沙雷氏菌(S

7、erratiamarcescens）進行挑戰(zhàn)確認。在1960年發(fā)布的論文中，美國FDA的FrancesBowman博士觀察到經0.45um過濾器“除菌”過濾后的培養(yǎng)基被某種可以在104～106/cm2挑戰(zhàn)水平下穿透該孔徑濾膜的微生物反復污染。這導致ASTMF-838標準的出臺，該挑戰(zhàn)水平成為驗證液體除菌級過濾器的標準方法。CommitteeD19.F838-05StandandtestMethodforDeterminingBacterialRetentionofMembraneFiltersUtili

8、zedforLiquidFiltration.AmericanSocietyforTestingandMaterialsInternational(ASTM):2005無菌制劑GMP實施指南14.6過濾除菌因為缺乏工業(yè)界內的統一標準來衡量孔徑，孔徑的標稱對預測微生物截留和比較不同生產商生產的過濾器產品沒有實際的意義。因而，需要用微生物截留能力來定義除菌級過濾器。通常，除菌級液體過濾器指在工藝條件下每cm2有效過濾面積可以截留107CFU（c