2010版gmp無菌制劑實施指南

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1、無菌制劑GMP實施指南14.6過濾除菌14.6過濾除菌本節(jié)旨在提供系統(tǒng)的方法對除菌過濾工藝進(jìn)行選擇和驗證。除菌過濾過程中的關(guān)鍵設(shè)備為除菌（級）過濾器，對其進(jìn)行的具體確認(rèn)和驗證項目的相關(guān)原理和要求等，將在以下14.6.1~14.6.3中詳細(xì)闡述。按照不同藥品分類，需要、推薦、可選和評估后確定是否進(jìn)行的確認(rèn)和驗證項目，總結(jié)為下表。項目應(yīng)用于非最終滅菌產(chǎn)品的除菌過濾應(yīng)用于可最終滅菌產(chǎn)品的過濾每種型號除菌級過濾器選型的確認(rèn)（由過濾器生產(chǎn)商完成）每種型號除菌級過濾器的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌截留試驗數(shù)據(jù)與完整性檢測數(shù)值的關(guān)聯(lián)推薦推薦每種型號除菌級過濾器的溶出物分析推薦推薦構(gòu)成過濾器的各種材料的生物安

2、全性推薦推薦每批除菌級過濾器的確認(rèn)（由過濾器生產(chǎn)商完成）每批除菌級過濾器抽樣進(jìn)行細(xì)菌截留標(biāo)準(zhǔn)試驗，并確認(rèn)與完整性檢測數(shù)值關(guān)聯(lián)的持續(xù)有效推薦推薦出廠前每支完整性檢測推薦推薦抽樣進(jìn)行濾出液質(zhì)量確認(rèn)，例如：pH、內(nèi)毒素、總TOC和潔凈度無菌制劑GMP實施指南14.6過濾除菌抽樣進(jìn)行濕熱滅菌耐受測試推薦推薦工藝驗證細(xì)菌截留需要可選溶出物需要需要化學(xué)兼容性需要可選產(chǎn)品潤濕的完整性可選可選吸附評估評估很多生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的企業(yè)，在最終滅菌前，為控制微生物污染水平，使用過濾器對最終滅菌前的產(chǎn)品進(jìn)行過濾。此時，不論該企業(yè)采用了何種過濾器，包括精度（標(biāo)稱）為0.45μm的過濾器、0.2μm的

3、微生物污染控制過濾器，甚至0.2μm除菌級過濾器，因為這些過濾器的使用目的都是在最終滅菌之前對微生物污染水平進(jìn)行控制，而不是作為產(chǎn)品生產(chǎn)過程中最后一步的滅菌手段，對這些過濾器的工藝驗證要求，低于非最終滅菌產(chǎn)品除菌過濾過程中所使用的除菌級過濾器。14.6.1除菌級過濾器的驗證/細(xì)菌截留【法規(guī)要求】《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版：附錄1無菌藥品第九十條對可最終滅菌的產(chǎn)品不得以除菌過濾工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22mm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理

4、方法來彌補(bǔ)除菌過濾的不足。第九十一條與其它滅菌方法相比，除菌過濾的風(fēng)險最大，因此，宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再過濾一次藥液。最終的除菌過濾濾器應(yīng)盡可能接近灌裝點。第九十三條除菌過濾無菌制劑GMP實施指南14.6過濾除菌器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴(kuò)散流試驗或壓力保持試驗。過濾工藝應(yīng)經(jīng)過驗證，驗證中應(yīng)確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側(cè)的壓力；任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。第九十四條同一規(guī)格和型號的過濾器，應(yīng)經(jīng)過驗證確定其使用時限。編者理解：在這里法規(guī)要求的第一個要點是在采

5、用除菌過濾方法時，首先確認(rèn)采用的過濾器為“除菌級”的，即“除菌過濾器”。達(dá)到此要求后，除菌過濾法中的其它無菌保障措施才有意義。定義過濾器是否為除菌級，需要依據(jù)過濾器的微生物截留能力，并完成相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)方法確認(rèn)和工藝驗證。而過濾藥液所用的時間、流速、溫度、濾出總量、過濾器二側(cè)壓力（壓差）、藥液對微生物的生存性的影響和過濾器的重復(fù)使用等情況，都是可能影響過濾器細(xì)菌截留能力的重要因素，需要在驗證過程中考慮并確證。【背景介紹】除菌過濾是指除去流體中微生物的工藝過程，該過程不應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。包括液體和氣體除菌過濾。藥品生產(chǎn)中采用的除菌過濾膜的孔徑一般不超過0.22um（或者0

6、.2um，這兩種標(biāo)稱沒有區(qū)別）。當(dāng)膜過濾器在1960年代出現(xiàn)在市場上時，0.45um孔徑的膜被認(rèn)為是“除菌級”的液體過濾器，并被成功應(yīng)用于注射劑的除菌過濾。這些過濾器采用黏質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcescens）進(jìn)行挑戰(zhàn)確認(rèn)。在1960年發(fā)布的論文中，美國FDA的FrancesBowman博士觀察到經(jīng)0.45um過濾器“除菌”過濾后的培養(yǎng)基被某種可以在104～106/cm2挑戰(zhàn)水平下穿透該孔徑濾膜的微生物反復(fù)污染。這導(dǎo)致ASTMF-838標(biāo)準(zhǔn)的出臺，該挑戰(zhàn)水平成為驗證液體除菌級過濾器的標(biāo)準(zhǔn)方法。無菌制劑GMP實施指南14.6過濾除菌因為缺乏工業(yè)界內(nèi)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來衡量

7、孔徑，孔徑的標(biāo)稱對預(yù)測微生物截留和比較不同生產(chǎn)商生產(chǎn)的過濾器產(chǎn)品沒有實際的意義。因而，需要用微生物截留能力來定義除菌級過濾器。通常，除菌級液體過濾器指在工藝條件下每cm2有效過濾面積可以截留107CFU（colonyformingunit,集落/菌落形成單位）的缺陷假單胞菌（Brevundimonasdiminuta,ATCC19146）的過濾器。【技術(shù)要求】A.除菌級過濾器的細(xì)菌截留驗證細(xì)菌挑戰(zhàn)實驗驗證過濾器濾膜的級別并采用有代表性的挑戰(zhàn)微生物證明其從某產(chǎn)品或該產(chǎn)品家族中完全去除微生物。除菌級過濾器的驗證需要考慮