蓖麻毒素毒性作用機理研究進展

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1、從本學科出發(fā)，應著重選對國民經(jīng)濟具有一定實用價值和理論意義的課題。課題具有先進性，便于研究生提出新見解，特別是博士生必須有創(chuàng)新性的成果蓖麻毒素毒性作用機理研究進展蓖麻毒素作為免疫毒素中最常應用的毒素之一伴隨著腫瘤導向治療的研究受到了國內(nèi)外的重視，對其毒性作用的認識也不斷深化。以往認為蓖麻毒素僅是單一的蛋白質(zhì)合成抑制劑，近幾年研究發(fā)現(xiàn)，除此之外它還具有誘導產(chǎn)生細胞因子，引起脂質(zhì)過氧化及誘導細胞凋亡的作用。　　一、蓖麻毒素的結構特點　　蓖麻毒素是從蓖麻籽中提取的植物糖蛋白，分子量6000。毒素由A和B兩條多肽鏈組成，兩鏈間由一個二硫鍵連接。目前，A鏈和B鏈的氨基酸序列以

2、及二級結構已基本清楚。毒素B鏈上含有兩個半乳糖或半乳糖殘基結合位點，可和細胞表面的含半乳糖殘基的受體結合，通過內(nèi)陷作用進入細胞質(zhì)，發(fā)揮毒性作用。蓖麻毒素A、B鏈上還分別含有1和2個糖支鏈，鏈末端均為甘露糖殘基［1］，可以和網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞特別是巨噬細胞結合。后者細胞表面富含甘露糖受體，可優(yōu)先攝取蓖麻毒素，這對于毒素發(fā)揮生物功能有重要的作用?！　《⒈吐槎舅囟拘宰饔脵C理課題份量和難易程度要恰當，博士生能在二年內(nèi)作出結果，碩士生能在一年內(nèi)作出結果，特別是對實驗條件等要有恰當?shù)墓烙?。從本學科出發(fā)，應著重選對國民經(jīng)濟具有一定實用價值和理論意義的課題。課題具有先進性，便于研究生提

3、出新見解，特別是博士生必須有創(chuàng)新性的成果　　1.抑制蛋白質(zhì)合成：蓖麻毒素具有強烈的細胞毒性，屬于蛋白合成抑制劑或核糖體失活劑，這也是在構建免疫毒素時，應用到蓖麻毒素的主要原因。毒素抑制蛋白合成的機理在70年代已經(jīng)明確，以后略有補充［2，3］。首先，毒素依靠B鏈上的半乳糖結合位點與細胞表面含末端半乳糖殘基的受體結合，促進整個毒素分子以內(nèi)陷方式進入細胞，形成細胞內(nèi)囊，毒素從細胞內(nèi)囊中進入細胞質(zhì)，隨后蛋白鏈間二硫鍵被還原裂解，游離出A鏈。A鏈是一種蛋白酶，作用于真核細胞核糖體60S大亞單位的28SrRNA，水解A4324位點的腺嘌呤N-糖甙甙鍵，使其脫去腺嘌呤，喪失抗RN

4、A酶的抗性而被降解，不能與延長因子(EF-2)結合，從而干擾了核糖體，EF-2，鳥嘌呤三磷酸腺苷(GTP)復合體的形成，導致蛋白質(zhì)合成的抑制，最終細胞死亡。已引起研究者注意的是：①B鏈對A鏈發(fā)揮毒性具有重要的促進作用。②在細胞內(nèi)鏈間二硫鍵的還原裂解對毒素發(fā)揮毒性作用具有重要作用。③最新的研究表明：B鏈上的半乳糖結合位點也參與了毒素的體內(nèi)毒性［4］。課題份量和難易程度要恰當，博士生能在二年內(nèi)作出結果，碩士生能在一年內(nèi)作出結果，特別是對實驗條件等要有恰當?shù)墓烙?。從本學科出發(fā)，應著重選對國民經(jīng)濟具有一定實用價值和理論意義的課題。課題具有先進性，便于研究生提出新見解，特別是

5、博士生必須有創(chuàng)新性的成果　　2.誘導細胞因子的損傷作用：蓖麻毒素中毒損傷的許多癥狀，不能完全由抑制蛋白質(zhì)合成來解釋，促使學者探討其新的毒性作用機理。1986年，Tracey等［5］發(fā)現(xiàn)蓖麻毒素中毒大鼠的腸道損傷類似TNF/Chchectin處理的大鼠腸道。1991年Nadkami和Deshphude認為蓖麻毒素中毒后的許多現(xiàn)象，例如：發(fā)熱，肝出血性壞死，腹水，胸水的滲出，腸道的出血壞死性炎癥等等早期的急性反應都與腫瘤壞死因子(TNF-α)，白細胞介素(IL-1)，IL-6的分泌有關。1993年，Licastro等［6］檢測到蓖麻毒素誘導體外培養(yǎng)的外周血單核細胞分泌T

6、NF-α和IL-1β，同時在蓖麻毒素中毒大鼠的血漿中亦可檢測到低水平的TNF-α。1994年Mudlooon等［7］發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)注射抗TNF的抗體，將明顯降低蓖麻毒素對小鼠的氧化損傷。1997年，董巨瑩等［8］亦報道了TNF在蓖麻毒素中毒小鼠肝臟的免疫組織化學定位。細胞因子參與機體損傷的另一個例子是：對于由蓖麻毒素構建的免疫毒素1，2期臨床試驗中病人出現(xiàn)的副作用：包括發(fā)熱、肌痛、毛細血管滲漏綜合癥等可以通過封閉或拮抗這些細胞因子的功能而減輕［6］。　　蓖麻毒素誘導細胞因子的機理目前多數(shù)認為是通過刺激淋巴樣細胞產(chǎn)生的。主要為巨噬細胞和肝Kupffer′s細胞。這些細胞表

7、面含有甘露糖受體，可與蓖麻毒素分子中3個末端甘露糖殘基特異結合而優(yōu)先被攝取。蓖麻毒素誘導細胞因子的分泌有劑量和時間依賴性。毒素是否可誘導其他細胞因子的產(chǎn)生以及各細胞因子之間是否具有網(wǎng)絡免疫調(diào)節(jié)的作用，尚待探討。課題份量和難易程度要恰當，博士生能在二年內(nèi)作出結果，碩士生能在一年內(nèi)作出結果，特別是對實驗條件等要有恰當?shù)墓烙嫛谋緦W科出發(fā)，應著重選對國民經(jīng)濟具有一定實用價值和理論意義的課題。課題具有先進性，便于研究生提出新見解，特別是博士生必須有創(chuàng)新性的成果　　3.脂質(zhì)過氧化損傷作用：蓖麻毒素與巨噬細胞的相互作用，不僅誘導細胞免疫，而且誘導產(chǎn)生自由基和活性氧，引起脂質(zhì)