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1、赭曲霉毒素A的毒性研究進展高翔1,李梅2綜述張立實1審校摘要：赭曲霉毒素A(OTA)是一種分布較廣的真菌毒素。研究表明OTA具有較強的肝毒性和腎毒性,并有致畸、致突變和致癌作用。OTA也被認為可能是巴爾干地方腎病的主要致病因素之一。OTA與人類健康的關(guān)系越來越受到全球重視,國外對OTA的毒性已進行了多方面的研究,而國內(nèi)研究較少。本文就OTA的毒性及可能的作用機制方面的最新研究進行綜述。赭曲霉毒素(ochratoxin)是曲霉菌屬和青霉菌屬的某些種產(chǎn)生的二級代謝產(chǎn)物,包含7種結(jié)構(gòu)類似的化合物。赭曲霉毒素對農(nóng)作物的污染在全球范圍內(nèi)都比較嚴(yán)重,其中赭曲霉毒素A(ochra
2、toxinA,OTA)在自然界分布最廣泛,毒性最強,對人類和動植物影響最大。研究表明OTA不僅具有免疫毒性、腎毒性和肝毒性,并且還有致畸、致突變和致癌作用[1]。本文就OTA的毒性研究進展及可能的作用機制等方面進行綜述。1主要產(chǎn)毒菌種自然界中產(chǎn)生OTA的真菌種類繁多,但以純綠青霉、赭曲霉和碳黑曲霉為主。這3種產(chǎn)毒菌株生長繁殖所需的生態(tài)環(huán)境、污染農(nóng)作物的種類、污染率等依地域不同而異。在熱帶和亞熱帶地區(qū),農(nóng)作物在田間和儲存過程中污染的OTA主要由赭曲霉產(chǎn)生;在加拿大和歐洲等寒冷地區(qū),糧食及其制品中的OTA主要來自純綠青霉;碳黑曲霉以侵染水果為主,是新鮮葡萄、葡萄干、葡萄
3、酒和咖啡中OTA的主要產(chǎn)生菌[2]。2理化性質(zhì)及代謝赭曲霉毒素是由異香豆素連接到B-苯丙氨酸上的衍生物,其中OTA分子式為C20H18ClNO6,它是一種穩(wěn)定的無色結(jié)晶化合物,溶于極性溶劑和碳酸氫鈉溶液,微溶于水。OTA在紫外線照射下呈綠色熒光,最大吸收峰為333nm。關(guān)于OTA在動物體內(nèi)的代謝機制目前還不十分清楚。動物代謝試驗發(fā)現(xiàn),OTA能被哺乳動物胃腸道內(nèi)的羧肽酶A和微生物水解成毒性較低的產(chǎn)物,如赭曲霉毒素A和苯丙氨酸。亦有研究表明OTA主要被動物體內(nèi)的多功能氧化酶通過羥化作用生成低毒性的4-R-羥化-OTA(OTA-OH)[3]。OTA代謝的半減期不僅有種屬差
4、異而且還有組織器官差異,如OTA在大鼠體內(nèi)的半減期為103h,在牛體內(nèi)的半減期為90h,而在小雞體內(nèi)的半減期僅為4h[4];OTA在大鼠肝臟內(nèi)的半減期為60h,在腎臟中為54h,在心臟中為48h,在肌肉中為97h,而在血液中為103h。許多研究結(jié)果證實OTA與血清蛋白的結(jié)合力與其在血液中的半減期長短有直接關(guān)系,即OTA與血清蛋白的親合力大于OTA與組織蛋白的親合力,故OTA在血液中的半減期較在其他組織中的半減期長[5]。3毒性由于OTA可以直接污染谷類、水果等農(nóng)作物,人和動物通過攝入污染的植物性食物而吸收進入體內(nèi),同時也可因OTA在動物體內(nèi)的蓄積作用而通過攝入動物性
5、食物進入人體內(nèi)。許多研究表明OTA的主要靶器官為肝和腎,用HPLC及ELISA法檢測也發(fā)現(xiàn)OTA進入小雞體內(nèi)后廣泛分布于各個器官,但以肝和腎居高[6]。311腎毒性巴爾干地方性腎病(Balkanendemicne-phropathy,BEN)是一種病因未明的慢性腎臟疾病,主要病理表現(xiàn)為腎小管變形退化、間質(zhì)纖維化和腎小球的玻璃樣變,伴有蛋白尿和腎功能的損傷,但是沒有腎病綜合征的表現(xiàn)[7]。OTA被認為可能是BEN的主要致病因素之一,部分研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)食物中OTA含量與BEN臨床表現(xiàn)之間的相關(guān)性,但亦有研究未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性[8]。對歐洲一些OTA污染較嚴(yán)重的國家和地區(qū)人群
6、的血清樣品分析發(fā)現(xiàn),健康人群血液中OTA的濃度為0125~36nmolPL,而地方性腎病、腎盂癌、輸尿管癌和膀胱癌患者血液中的OTA濃度則增至5~140nmolPL[9]。短期試驗結(jié)果顯示,OTA對所有的單胃哺乳類動物均有腎毒性,可引起實驗動物腎萎縮或腫大、顏色變灰白、皮質(zhì)表面不平、斷面可見皮質(zhì)纖維性變;顯微鏡下可見腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化、腎小球透明變性、腎小管壞死等,并伴有尿量減少、血尿素氮升高、對氨基馬尿酸清除率降低、尿頻、尿蛋白和尿糖增加等腎功能損害的表現(xiàn)[2]。312肝毒性在每kg飼料中加入013~1mgOTA喂飼小雞后發(fā)現(xiàn)其肝糖原分解減少,并且肝內(nèi)的肝糖原
7、聚集與OTA有劑量-效應(yīng)關(guān)系[4]。郭延潰等[10]對OTA中毒雞的肝臟超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)：肝小葉大小不一,小葉間結(jié)締組織增厚,肝細胞的核膜增厚,線粒體腫脹溶解,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)顯著減少。胞漿內(nèi)出現(xiàn)大量集結(jié)的糖原顆粒,還有許多大小不等的異物。肝細胞內(nèi)出現(xiàn)大量自吞噬泡,次級溶酶體增多,有的肝細胞已被完全溶解。肝竇內(nèi)星狀細胞顯著減少,并有大量紅細胞,也可看到B淋巴細胞。肝組織中,內(nèi)皮細胞顯著增生,填充于肝竇之中,使肝竇空間變小。肝細胞的微絨毛減少,肝細胞之間的間隙亦變小。313免疫毒性在研究OTA及其代謝物對人單核細胞P巨噬細胞系TPH-1的免疫毒性時發(fā)現(xiàn),當(dāng)OTA濃度在10~
