藥品研發(fā)申報資料中雜質(zhì)研究的幾個問題

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1、藥品研發(fā)申報資料中雜質(zhì)研究的幾個問題雜質(zhì)研究與控制是一項系統(tǒng)工程，需要以雜質(zhì)譜分析為主線，安全性為核心，按照風險控制的策略，將雜質(zhì)研究與CMC各項研究，乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環(huán)節(jié)關聯(lián)思考、綜合考慮，而不僅僅拘泥于提供準確分析數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)思維,不是一項孤立的分析工作。CTD(CommonTechnicalDocument)申報格式體現(xiàn)了過程控制和終點控制相結(jié)合、研究和驗證相結(jié)合、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念,更加符合雜質(zhì)研究與控制的基本規(guī)律和邏輯思路。自2011年4刀起，藥審中心陸續(xù)發(fā)布了多項有關CTD格式及技術審評的相關要求及電子刊物，對于國內(nèi)研發(fā)單位正確理解CTD格式內(nèi)含的基本精神

2、起到了一定的促進作用，但就目前階段的申報情況看，有些申報資料在雜質(zhì)研究方面仍存在一些不足，僅僅是形式上的CTD格式，尚未實質(zhì)性貫徹CTD的基本邏輯思路。以下是針對目前CTD申報資料中雜質(zhì)研究相關問題的一些考慮。1、CTD格式中雜質(zhì)控制的考慮要體現(xiàn)在CMC的各個環(huán)節(jié)，而不是僅僅局限在“質(zhì)量控制”模塊。如制劑的原輔料控制中，原輔料的選擇與控制要考慮以符合制劑質(zhì)量要求(雜質(zhì)等)為核心，必要時進行精制處理并制定內(nèi)控標準；關鍵工藝步驟及參數(shù)的確立、工藝開發(fā)過程等要考慮以雜質(zhì)是否得到有效控制為重點關注之一；制劑相關特性中要體現(xiàn)與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜等的對比情況；包材、貯藏條件以及有效期的確立等也要以雜質(zhì)是

3、否處于安全合理的可控范圍內(nèi)為核心等等。實際上這正是源頭控制、過程控制與終點控制相結(jié)合的雜質(zhì)控制理念的體現(xiàn)，在研發(fā)工作及申報資料的整理中都需要針對性的貫徹實施。問題與案例：有些審報資料在某種程度上未能充分體現(xiàn)雜質(zhì)研究的整體性，對雜質(zhì)控制措施僅強調(diào)了終點控制措施，尚未充分體現(xiàn)源頭控制與過程控制的基木思路，具體表現(xiàn)在如下方面：(1)制劑雜質(zhì)控制受制于原料藥質(zhì)控水平的約束，以目前國內(nèi)批準的原料藥雜質(zhì)水平現(xiàn)狀為由，未能根據(jù)該品當前雜質(zhì)控制的水平與趨勢，對原料藥提出較為嚴格的針對性的雜質(zhì)控制要求，并進行質(zhì)量內(nèi)控，因而難以確保制劑雜質(zhì)控制水平與目前國際水平相適應；(2)在論述說明制劑相關特性時，未提供

4、與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜的對比分析情況；(3)關鍵工藝步驟及參數(shù)的確立、工藝開發(fā)過程相關內(nèi)容中未詳細說明雜質(zhì)譜的變化情況，缺失關鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)的支持。2、CTD格式的特點之一是研究內(nèi)容模塊化呈現(xiàn)，但需關注雜質(zhì)分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，不能割裂各項內(nèi)容的必然聯(lián)系和有機統(tǒng)一。比如對原料藥而言，雜質(zhì)分析與控制的相關內(nèi)容會分布在分析方法(3.2.S.4.2)、方法學驗證(3.2.S.4.3)、雜質(zhì)對比研究與雜質(zhì)譜分析(3.2.S.4.5)、雜質(zhì)情況分析總結(jié)(3.2.S.3.2)、樣品檢測與數(shù)據(jù)積累(3.2.S.4.4)、控制限度(2.3.S.4.1)等各模塊中，但雜質(zhì)研究又是一?項系統(tǒng)工程，具有統(tǒng)一的整體

5、性，因此，不要因為申報資料格式的模塊化而人為割裂各項研究內(nèi)容的相互聯(lián)系，其至遺漏相關研究內(nèi)容，要高度關注雜質(zhì)分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，將雜質(zhì)研究與控制的全部內(nèi)容和信息體現(xiàn)在相應模塊中。如詳細的雜質(zhì)研究報告可以體現(xiàn)在3.2.S.4.5中；3.2.S.3.2要報告雜質(zhì)研究的結(jié)果；雜質(zhì)分析方法的篩選、研究與驗證內(nèi)容要在3.2.S.4.3中體現(xiàn)；對仿制藥而言，雜質(zhì)限度確定的論證與依據(jù)需要在與原研產(chǎn)品進行全面的雜質(zhì)譜對比研究基礎上進行論證說明，因此，與原研產(chǎn)品的對比研究及結(jié)論要在3.2.S.4.5中體現(xiàn)。問題與案例：有些申報資料忽視了各項研究間的關聯(lián)性，未能充分突出仿制藥研發(fā)的特點，具體體現(xiàn)如下

6、：(1)對分析方法的來源沒有足夠明確的說明，在分析方法的篩選、優(yōu)化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法學驗證內(nèi)容，缺失方法學篩選研究的相關信息；(2)沒有比較說明采用的雜質(zhì)分析方法與USP、BP/EP、JP等藥典同品種分析方法相比有哪些區(qū)別和優(yōu)勢，未能從分析方法、雜質(zhì)控制種類及限度要求等方面的比較情況評估擬定質(zhì)量標準的雜質(zhì)控制水平；(3)缺失放行標準質(zhì)控限度確定的依據(jù)進行論述，3.2.S.4.5中只對貨架期標準限度的確定進行了相關說明，未從雜質(zhì)來源與特點、數(shù)據(jù)積累、穩(wěn)定性考察等角度論述放行標準中相關限度確定的依據(jù)。3、從雜質(zhì)譜分析入手確立科學的雜質(zhì)研究基本思路。雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)

7、的種類、來源及特性等信息，通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌(種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等)；有針對性地選擇合適的雜質(zhì)分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認；通過與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜的對比研究，根據(jù)各相應雜質(zhì)的一致性求證，或跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗或臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響,評估各雜質(zhì)的安全性風險和可接受水平；結(jié)合規(guī)?；a(chǎn)吋雜質(zhì)譜的變化情況，確立安全合理的雜質(zhì)控制水平?；陔s質(zhì)譜分析的雜質(zhì)研究是一種“以源為始”的主動思維模式，以“質(zhì)量源