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《脂多糖對大鼠肺泡ⅱ型上皮細胞pten表達與 細胞凋亡的影響》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、華中科技大學(xué)碩士學(xué)位論文3、正文3.1引言支氣管肺發(fā)育不良（Bronchopulmonarydysplasia,BPD）由Northway等人1967年[1]首次提出，是一種繼發(fā)于早產(chǎn)兒急性呼吸窘迫綜合征，因持續(xù)機械通氣及氧療導(dǎo)致[2]的慢性肺損傷疾病。BPD不僅延長新生兒住院時間，增加住院費用，而且還影響學(xué)齡前期及青少年時期甚至成年后的肺功能，有研究報道，BPD與成年后哮喘、慢性阻[3]塞性肺疾病等密切相關(guān)。從首次提出至今的40多年中，隨著對其病因及發(fā)病機制的研究不斷深入，研究者們提出了相應(yīng)治療措施，如產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素運用
2、及產(chǎn)后保護性通氣等，這些措施雖然在很大程度上減輕了BPD嚴(yán)重程度，但其發(fā)病率并沒有降低，[4]對于BPD的治療至今仍缺乏有效手段。因此對于BPD病因及發(fā)病機制的深入研究，對于BPD的臨床防治有著重要意義。炎癥是造成肺損傷的主要因素之一，也是BPD的主要特征。許多細胞學(xué)、組織[5]學(xué)及臨床研究表明炎癥及感染是BPD發(fā)展過程中的主要因素。外部因素（絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)后感染），醫(yī)源性因素（機械通氣、氧氣）及機體內(nèi)部反應(yīng)等都是誘發(fā)或促[6]進炎癥導(dǎo)致早產(chǎn)兒未成熟肺損傷的因素。同時也可能伴隨著損傷修復(fù)異常，肺泡分化及血管發(fā)育受阻等病理
3、改變。絨毛膜羊膜炎為最主要的產(chǎn)前感染，出生于23W到29W的大多數(shù)早產(chǎn)兒都暴露[7]于絨毛膜羊膜炎。1996年，Watterberg和同事首次報道伴有組織學(xué)絨毛膜羊膜炎的早產(chǎn)兒RDS的發(fā)病率降低，但是以BPD的發(fā)生為標(biāo)志的慢性肺損傷的發(fā)病率卻增加。[8]這種早產(chǎn)兒肺部炎癥后果的矛盾效應(yīng)被稱之為“Watterberg效應(yīng)”。從此，產(chǎn)前炎癥對肺部的近期及遠期預(yù)后的影響越來越受到關(guān)注。宮內(nèi)炎性暴露的動物模型研究同樣[9]發(fā)現(xiàn)，肺發(fā)育過程的改變表現(xiàn)為肺功能成熟加速，而肺泡分化及血管發(fā)育卻受阻礙。Hartling等進行的一項Meta
4、分析顯示產(chǎn)前感染（絨毛膜羊膜炎）與嬰兒患BPD有顯[10]著相關(guān)性。Been及同事研究發(fā)現(xiàn)，絨毛膜羊膜炎局限于胎盤及絨毛膜時早產(chǎn)兒RDS[11]發(fā)病率降低，當(dāng)胎兒受累時RDS患病風(fēng)險增加；胎兒暴露于重度絨毛膜羊膜炎時，[12]生后其對肺表面活性物質(zhì)的臨床反應(yīng)降低，機械通氣時間延長，BPD患病率增加。4華中科技大學(xué)碩士學(xué)位論文產(chǎn)后感染對于早產(chǎn)兒未成熟肺無疑又是一個重創(chuàng)。研究發(fā)現(xiàn)，生后早期系統(tǒng)性細[13]菌感染與極低出生體重兒BPD的發(fā)生發(fā)展存在顯著聯(lián)系。系統(tǒng)性感染及炎癥介質(zhì)[14]可以對肺內(nèi)皮細胞及支氣管肺泡細胞造成直接影響
5、，促進BPD發(fā)展。那些最終發(fā)展為BPD的患兒生后三天肺灌洗液中的中性粒細胞、巨噬細胞及彈性蛋白酶的活性[15]增加；生后早期嬰兒血清中炎性因子如IL-8，IL-10水平的增高可以預(yù)測BPD的發(fā)[16]生。機械通氣引起的氣壓傷及高氧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激肺損傷亦被認為是BPD的發(fā)病機制之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，機械通氣的早產(chǎn)動物出現(xiàn)肺組織過度膨脹導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)破壞及[17]，[18][19]促炎因子的釋放，白細胞募集，加重肺水腫，從而增加BPD患病風(fēng)險。短期[20]高氧暴露都造成肺損傷，影響肺發(fā)育。高氧暴露的早產(chǎn)鼠肺其促炎因子基因顯著上[21
6、]調(diào)，并伴有肺組織內(nèi)炎癥細胞尤其是巨噬細胞聚集。，以上均提示機械通氣及高氧均是強有力的促炎因素。綜上所述，炎癥是BPD病理改變的核心部分。有研究發(fā)現(xiàn)，新生鼠持續(xù)高氧暴[22]露導(dǎo)致肺泡上皮細胞凋亡。我們之前研究同樣發(fā)現(xiàn)，不管是高氧（95%）或中濃度氧（60%）暴露均與肺細胞凋亡密切相關(guān)，推測肺細胞凋亡可能為BPD發(fā)生發(fā)展的主[23]，[24]要發(fā)病機理之一。然而，關(guān)于炎癥與新型BPD細胞凋亡的研究報道較少。PTEN蛋白（Phosphataseandtensinhomologuedeletedonchromosometen）
7、是1997年發(fā)現(xiàn)的一個具有磷酸酶活性的抑癌基因，能夠維持正常的物質(zhì)代謝和內(nèi)環(huán)境自穩(wěn)[25]態(tài)。以往的研究認為PTEN的表達缺失與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但是由于它多樣的生理機能，在其他研究領(lǐng)域已經(jīng)越來越受到重視。PTEN可以負性調(diào)控[26][27][28]PI3K/AKT、MAPK及NF-ΚB/IB信號通路，具有誘導(dǎo)細胞周期阻滯和凋亡，對于調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、遷移、分化等多種效應(yīng)有重要影響。PTEN作為Akt通路的主要負性調(diào)控因子，它的表達水平的高低對組織細胞的生長及增殖起著重要的作用。近年來研究表明暫時的抑制PTEN活性
8、可能也是有益的，Rebecca等報道，PTEN通過抑制Akt的磷酸化/活性控制細胞凋亡，在凋亡的血管平滑肌細胞（VSMC）中也發(fā)現(xiàn)PTEN的高表達，用siRNA技術(shù)干擾PTEN表達后，Akt活性增加，VSMC凋亡減5華中科技大學(xué)碩士學(xué)位論文[29]少。PTEN表達下降可使p53、p21的表達水平下降，細
