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《【8A文】alzheimer‘s-disease-最新研究進展.pptx》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、Alzheimer’sdisease小組成員：神經(jīng)藥理學專業(yè)同學1906年，德國神經(jīng)病理學家AloisAlzheimer在檢查一位55歲女性死亡病人的大腦切片時發(fā)現(xiàn)有異?！俺恋砦铩背练e在腦組織，該患者死于精神病院。對于這一新發(fā)現(xiàn)的不知原因的病例，醫(yī)學界命名為——阿爾茲海默氏癥。在60歲以上人群中，年齡每增長5-10歲，發(fā)病率約增長一倍。在65歲以上的人群中發(fā)病率約為5％；85歲以上，發(fā)病率增加到25％；而95歲以上的人群當中高達60％。目前統(tǒng)計全球AD患者約有3600萬人，這個數(shù)據(jù)將在今后持續(xù)上升。而這也將給社會帶來巨大的負擔。AD特征慢性中樞神經(jīng)
2、退行性疾病最常見的老年癡呆長病程不可逆轉年齡、環(huán)境、性別因素FAD(<1%)和SADAD典型病理：老年斑（SP）和神經(jīng)纖維纏結（NFT）淀粉樣蛋白級聯(lián)假說β最新進展及展望隨著最近兩種極具潛力的Aβ單克隆抗體藥物bapineuzumab和solanezumab以及γ-分泌酶抑制劑Semagacestat在Ⅲ期臨床試驗中宣告失敗。由于AD晚期的不可逆轉性，目前更多的研究關注AD的早期甚至是無明顯臨床癥狀階段。干細胞治療慢性炎癥引發(fā)Tau病理及Aβ沉積。Tau及Aβ蛋白有類似于Prion的性質。臨床前研究臨床研究AβTauNeuroinflammatio
3、nAPOE4臨床及臨床前診斷標準治療藥物生物標記物阿爾茨海默病的Aβ機制APPAβ影響了細胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài)而導致神經(jīng)元死亡通過某些途徑產(chǎn)生氧化應激，如它本身即可作為氧自由基供體產(chǎn)生活性氧，另外還可通過誘導小膠質細胞激活產(chǎn)生炎癥因子如iNOS從而誘發(fā)氧自由基通過上調(diào)促凋亡因子Bax蛋白及下調(diào)抗凋亡因子Bcl-2蛋白來促進神經(jīng)元的凋亡，另外還通過Caspase-3來介導細胞凋亡。Aβ的神經(jīng)毒性機制Aβ寡聚體毒性目前認為Aβ單體是無神經(jīng)毒性的，在正常人腦內(nèi)也有Aβ存在，且其生理功能被了解的還比較少。近來大量研究表明具有神經(jīng)毒性的寡聚體Aβ才是引發(fā)AD病
4、程的主要形式，由于各個實驗室用的寡聚體Aβ無統(tǒng)一的標準，導致有不少矛盾的實驗結果。寡聚體可能通過三種途徑進一步引發(fā)下游事件直接結合于神經(jīng)元或膠質細胞上的某些受體如NMDAR、AMPAR、mGluR、α7-AcChR等形成淀粉樣沉積或是參與形成離子通道非特異性的使膜雙分子層發(fā)生擾動AβoligomerAβ的研究進展通過電生理研究表明：Aβ寡聚體可通過影響突觸可塑性而減弱代表學習和記憶功能的LTP。此外，最新有研究表明Aβ寡聚體和Aβ沉積中的纖維化Aβ存在動態(tài)平衡，而這些形式多樣化的Aβ可以結合于不同神經(jīng)元和膠質細胞的質膜上的不同部分進而介導了突觸的損
5、害和神經(jīng)網(wǎng)絡的紊亂。另外鑒于Aβ只有在聚集狀態(tài)下才產(chǎn)生毒性，因此不少研究關注Aβ的聚集過程，部分實驗表明某些金屬離子如Zn、Cu等皆可參與Aβ的聚集進而引發(fā)神經(jīng)毒性。通過BBB（血腦屏障）上的LRP-1受體介導Aβ從腦內(nèi)向腦外的轉運來降低腦內(nèi)的Aβ水平通過活化AMPK等在胞外降解Aβ通過小膠質細胞上的某些受體如CCR2、CX3CR1等受體來介導小膠質細胞對Aβ的吞噬從而進一步導致其清除Aβ清除途徑Tau在AD發(fā)病機制中的作用1.磷酸化酶2.Aβ與tau的相互關系3.蛋白激酶4.tau蛋白病理的蔓延tau蛋白是一種微管相關蛋白(microtubule
6、-associatedprotein,MAP)，可與微管相結合并保持微管的穩(wěn)定性。微管蛋白與tau蛋白結合后可作為早期微管組裝的核心，從而促進其他微管蛋白在此核心上延伸聚集形成微管。以過度磷酸化tau蛋白為核心形成的神經(jīng)原纖維纏結為AD的主要病理特征之一。磷酸化去磷酸化過度磷酸化tau蛋白與微管結合tau蛋白與微管解離PHF形成1.磷酸化酶競爭性結合微管從而使微管解聚過度磷酸化的tau蛋白自身與微管蛋白的結合能力下降MAP1、MAP2等微管蛋白目前研究認為，腦中調(diào)節(jié)tau磷酸化的主要蛋白磷酸化酶是PP2A，其占總tau磷酸酶活性的70%左右。最近研
7、究表明，PP2A活性降低是引起tau蛋白過度磷酸化的主要原因。2.蛋白激酶脯氨酸依賴性蛋白激酶PDPK非脯氨酸依賴性蛋白激酶nonPDPKe.gGSK-3β（糖原合酶激酶-3β）cdk5（細胞周期蛋白依賴性激酶-5）PKA（cAMP依賴蛋白激酶）作用在體外tau蛋白在這些位點上能或多或少地被GSK3β和cdk5磷酸化。GSK-3β的過度激活可導致tau異常磷酸化，并導致其促微管組裝功能降低。GSK-3β還增加Aβ水平。PKA可催化tau蛋白在多位點發(fā)生過度磷酸化，如Ser214和ser262。Tau的過度磷酸化是多種蛋白激酶聯(lián)合作用的結果。Tau被
8、一種激酶磷酸化，可以促進或抑制其他激酶在該位點或其他位點的磷酸化作用。Tau的異常磷酸化可能是PDPK和nonPDPK協(xié)同
