姜黃素對飲水砷暴露小鼠肝臟損傷及對肝臟nrf2信號通路影響

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1、·中文論著摘要·姜黃素對飲水砷暴露小鼠肝臟損傷及對肝臟Nrf2信號通路的影響目的砷是國際癌癥研究組織(IARC)確認(rèn)的人類致癌物。砷在體內(nèi)的代謝過程是一種甲基化代謝反應(yīng)。主要通過氧化還原和一甲基化、二甲基化過程，最終轉(zhuǎn)化為多種甲基化的砷代謝產(chǎn)物，隨尿液排出。肝臟是砷代謝、毒性和致癌性的主要靶器官。氧化應(yīng)激是慢性砷中毒的主要作用機(jī)制之一。無機(jī)砷暴露產(chǎn)生活性氧群(reactiveoxygenspecies，ROS)、并且影響體內(nèi)許多重要的抗氧化酶的活性和GSH等抗氧化物的大量耗竭。為避免ROS的損害或肝臟纖維化，肝臟具有一系列復(fù)雜的抗氧化防御系統(tǒng)。其中最主要的目前被認(rèn)為是Nrf2信號通路。該

2、通路最終通過調(diào)控II相解毒酶和抗氧化酶基因的轉(zhuǎn)錄，包括血紅素單加氧酶．1(heineoxygenase—l，HO一1)、醌氧化還原酶(NAD(P)H：quinineoxidoreductase1，NQ01)、谷胱甘肽·S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione-S-transferase，GST)、谷氨酸半胱氨酸連接酶(glutamate-cysteineligasecatalytic，GCkandGCU、谷胱甘肽(glutathione，GSH)、和環(huán)氧化物水解酶(epoxidehydrolase，EH)等，能夠降低肝臟對氧化應(yīng)激的敏感性，從而保持肝臟功能的穩(wěn)定以及阻止肝臟疾病的發(fā)生。姜黃素(

3、curcumin)是從姜黃根莖中提取的一種酚類化合物，具有抗炎、抗氧化等多種廣泛的生物學(xué)作用，因此其對機(jī)體的抗氧化保護(hù)作用和機(jī)制一直受到普遍關(guān)注。姜黃素通過多種機(jī)制發(fā)揮其保護(hù)作用，其中之一是促進(jìn)細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2發(fā)生核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而活化并誘導(dǎo)II相解毒酶和抗氧化酶，從而發(fā)揮對氧化應(yīng)激的保護(hù)作用。目前，有關(guān)姜黃素對于砷誘導(dǎo)的肝臟損傷的保護(hù)作用的整體動物實驗、以及姜黃素在整體動物中對肝臟Nm信號通路的影響，報道尚不多見。綜上所述，本研究擬采用小鼠整體動物實驗?zāi)Ｐ停^察姜黃素干預(yù)對飲水砷暴露小鼠肝臟損傷的保護(hù)效果、并初步探討姜黃素對肝臟Nrf2信號通路的可能影響。本研究試圖為使用膳食化合物活

4、化Nrf2信號途徑來對抗或緩解砷誘導(dǎo)的慢性損傷等的可能性和可行性等提供實驗依據(jù)。實驗方法1、實驗動物及分組選擇健康昆明種雌性小鼠60只，分組情況如下t對照組(contr01)蒸餾水，單純?nèi)径窘M10mg／L、50mg／L，100mg／LNaAs02200mgkg姜黃素干預(yù)組200mpJkg姜黃素+10mg／L、50mg／L，100mg／LNaAs02600mg／kg姜黃素干預(yù)組600mg／kg姜黃素+10mg／L、50mg／L，100mg／LNaAs022、染毒小鼠一般狀況觀察3、測定血清ALT和AST活力：南京建成試劑盒4、測定肝臟MDA含量：南京建成試劑盒5、測定全血GSH含量及肝臟G

5、SH活力：DTNB法6、肝臟GSH-Px活力測定：南京建成試劑盒7、肝臟Nrf2、H0-1和NQ01的蛋白表達(dá)水平：westernblot方法分析8、肝臟病理形態(tài)觀察和免疫組化9、飲水砷暴露小鼠的尿砷含量測定實驗結(jié)果1、一般情況所有的60只小鼠用NaAs02處理6周均存活。不同水砷濃度不同組別小鼠體重、飲水量和肝臟臟器系數(shù)間均無明顯差異。2、姜黃素干預(yù)對飲水砷暴露小鼠肝臟損傷的影響10mg／L、50mg／L和100mg／LNaAs02單純?nèi)径窘M小鼠與對照組小鼠相比，血清A【，T和AST活力均顯著升高(p

6、降(p<0．01)。10mg／L、50mg／L和100mg／LNaAs02單純?nèi)径窘M小鼠與對照組小鼠相比肝臟MDA含量顯著增高(p<0．01)；姜黃素干預(yù)組小鼠與單純?nèi)径拘∈笙啾扰c肝臟MDA含量顯著降低(p<0．01)。50mg／L和100mg／LNaAs02單純?nèi)径窘M小鼠與對照組小鼠相比全血和肝臟GSH含量均顯著降低(p

7、相比有所增高；姜黃素干預(yù)組與單純?nèi)径窘M相比，肝臟中Nrf2蛋白表達(dá)均顯著增高。10mg／L、50mg／L和100mg／LNaAs02單純?nèi)径窘M小鼠，肝臟NQ01蛋白表達(dá)隨染毒劑量增高而明顯下降；姜黃素干預(yù)組與單純?nèi)径窘M相比，肝臟中NQ01蛋白表達(dá)均顯著增高。10mg／L和50mg／LNaAs02單純?nèi)径窘M小鼠與對照組小鼠相比肝臟HO．1蛋白表達(dá)有所增高，而100mg／LNaAs02單純?nèi)径窘M的肝臟HO．1蛋白表達(dá)則顯著降低；姜黃素干