環(huán)肽及手性藥物分子形成包合物理論探究

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1、環(huán)肽及手性藥物分子形成包合物理論探究【摘要】本文用密度泛函方法在B3LYP/6-31G（d,p）水平下第一次研究了環(huán)十肽與利膽醇對映體的包接作用，對利膽醇進(jìn)入環(huán)十肽洞穴的幾乎所有可能的位置都考慮了，從而得出了它們的最穩(wěn)定的包合物結(jié)構(gòu)。從優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)和結(jié)合能可以看出CDP/S-PP比CDP/R-PP更穩(wěn)定。計(jì)算結(jié)果表明環(huán)肽是一種很好的能與手性小分子形成包合物的主體分子。手性識別是化學(xué)領(lǐng)域中最富有吸引力的現(xiàn)象之一。它在分析化學(xué)、有機(jī)化學(xué)和生物化學(xué)方面尤其重要，因此，尋找有效的主體分子一直是化學(xué)家研究的方向。近年來，環(huán)肽已經(jīng)被合成出來做主體分子與一些生物活性

2、物質(zhì)組成包合物，用在抗癌藥、抗菌藥和酶抑制劑。盡管實(shí)驗(yàn)上已廣泛的用環(huán)肽做主體分子對手性藥物分子進(jìn)行了拆分，但是人們還是很少從原子水平上去研究它的原理。因此對環(huán)肽和手性藥物分子的研究將會(huì)更好的理解主客體的包合作用，并闡明在生物受體中的手性識別過程。本論文采用密度泛函理論研究了環(huán)十肽和手性藥物分子利膽醇的包合過程。主體分子環(huán)十肽（CDP）是由十個(gè)相同的a-氨基乙酸構(gòu)成的，它的大的洞穴結(jié)構(gòu)可以使小分子通過非鍵作用包接在里面?？腕w手性分子利膽醇（PP）有兩個(gè)不同的對映體，它能促進(jìn)膽汁分泌，排除結(jié)石和降低膽固醇。實(shí)驗(yàn)上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了利膽醇的拆分，但分離效果不是太好。

3、【關(guān)鍵詞】密度泛函理論環(huán)肽利膽醇包合物手性識別1計(jì)算細(xì)節(jié)本章選取了環(huán)十肽cyclicdecapeptide(CDP)作為主體分子，利膽醇l-phenyl-1-propanol(E-PP)作客體分子。CDP的初始結(jié)構(gòu)構(gòu)建方法在報(bào)導(dǎo)中已經(jīng)提過［1］o我們選擇的主體環(huán)十肽是E型結(jié)構(gòu)，因?yàn)楦鶕?jù)文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)氨基酸殘基數(shù)等于或大于10的時(shí)候傾向于最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)是E型［2］。為找出主客體之間最穩(wěn)定的構(gòu)型，我們特采用了以下辦法尋找［3］。先把主體分子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)對稱的放在Z軸上，那樣主體分子上所有的氧原子和氮原子都位于XY平面上。再把客體小分子利膽醇放在Z軸上，讓客體分子沿著

4、手性C原子和苯環(huán)之間的軸進(jìn)入主體的洞穴。這樣在進(jìn)入的過程中不同的位置和角度就產(chǎn)生了很多的初始結(jié)構(gòu)，于是從-180°到180°每隔20°,沿著Z軸從-7■到7■每隔0.3■進(jìn)行掃描，這樣就會(huì)產(chǎn)生出18個(gè)勢能面，然后再選擇每個(gè)勢能面中能量的最低點(diǎn)的結(jié)構(gòu)先都采用B3LYP/3-21G方法進(jìn)行優(yōu)化［4,5］,然后在這些優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)中找到一個(gè)能量最低的結(jié)構(gòu)再用B3LYP/6-31+G**進(jìn)行優(yōu)化從而得到最穩(wěn)定構(gòu)象。所有的計(jì)算均采用GAUSSIAN03程序［6］。2結(jié)果和討論2.1尋求能量最低點(diǎn)。對于兩個(gè)不同的客體分子來說，通過對不同角度、不同距離掃描得到了兩種不

5、同的勢能面。勢能面如下圖2.1所示：圖2.1S-PP進(jìn)入CDP過程中掃描得到的勢能面從圖中可以看出，S-PP和R-PP對映體進(jìn)入CDP的過程都是能量降低的趨勢，這對于小分子進(jìn)入主體大環(huán)是有利的因素。另外我們還從圖中可以看出，在勢能面上能量的最低點(diǎn)大約都在Z=0■附近，也就是說主客體結(jié)合的能量較低的結(jié)構(gòu)大約都是在大環(huán)的中心，對于這些勢能面上的能量最低點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，我們先用B3LYP/3-21G方法進(jìn)行了優(yōu)化，然后再對圖中得到的能量最低點(diǎn)用6-31+G(d,p)基組優(yōu)化得到最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。2.2包合物的能量。對包合物最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)計(jì)算了一下結(jié)合能(BE)及用BSSE矯

6、正后的結(jié)合能，計(jì)算結(jié)果如下表所示：表2.1分別用B3LYP/3-21G方法和B3LYP/6-31+G(d,p)方法計(jì)算的CDP/S-PP和CDP/R-PP的結(jié)合能及BSSE矯正后的結(jié)合能。從表中看到CDP/S-PP用BSSE矯正之后的結(jié)合能是-19.94kJmol-1,而CDP/R-PP的結(jié)合能是TO.54kJmol-1。從數(shù)值上可以看出BE都是負(fù)值，由此可以判斷出環(huán)肽與利膽醇對映體都能形成穩(wěn)定的包合物，同時(shí)它們又有能量上的差別。相比而言,CDP/S-PP的結(jié)合能數(shù)值更負(fù)因此S-PP與CDP形成的包合物，其能量更低，更穩(wěn)定。2.3包合物的構(gòu)型特點(diǎn)。用B

7、3LYP/6-31+G(d,p)方法優(yōu)化后的包合物的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)如圖所示：(a)(b)圖2.3(a)B3LYP/6-31+G(d,p)方法優(yōu)化后得到的CDP/S-PP的最穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)(b)CDP/R-PP的最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)圖2.3(a)是CDP/S-PP的最穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，從圖中我們可以清晰的看出，S-PP的苯環(huán)幾乎都插入在CDP的環(huán)內(nèi)，因此S-PP的釋基基團(tuán)就剛好位于環(huán)十肽的邊緣，這樣更有利于S-PP與CDP環(huán)邊緣的氨基和竣基形成氫鍵，增加包合物的穩(wěn)定性。圖2.3(b)是CDP/R-PP的最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，從圖中我們可以看出，R-PP的苯環(huán)從大環(huán)中穿透過去，從而使得R-P

8、P的苯環(huán)只有部分在CDP的環(huán)內(nèi)，它的0H基團(tuán)直接朝向CDP的環(huán)內(nèi)，這樣不利于形成氫鍵，也不利于