手性與手性藥物論文

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1、手性與手性藥物論文【摘要】近年來(lái)，手性藥物的臨床意義引起人們的廣泛關(guān)注，手性藥物的開(kāi)發(fā)已成為國(guó)際研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)手性和藥物手性的概念、研究的實(shí)際意義以及手性藥物研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述，說(shuō)明手性藥物具有廣闊的市場(chǎng)前景。【關(guān)鍵詞】手性；手性藥物Abstract：Recently,clinicalsigmificanceofchiraldrugattractsalresearch.Thepaperexpoundedtheconceptofchiralityanddrug,chiralactualmeaningofresearc

2、h,andprogressesontheresearchofchiraldrug,shoarketforegroundofchiraldrugide)作為鎮(zhèn)靜劑，有減輕孕婦清晨嘔吐的作用而被廣泛應(yīng)用。結(jié)果在歐洲導(dǎo)致1.2萬(wàn)例胎兒致殘，即海豹嬰。于是1961年該藥從市場(chǎng)上撤消。后來(lái)發(fā)現(xiàn)沙利度胺R型具有鎮(zhèn)靜作用，而S型卻是致畸的罪魁禍?zhǔn)?。研究人員進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺任一異構(gòu)體在體內(nèi)都能轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)對(duì)映體，因此無(wú)論是S型還是R型，作為藥物都有致畸作用。1984年荷蘭藥理學(xué)家Ariens極力提倡手性藥物以單一對(duì)映體上市，抨擊

3、以消旋體形式進(jìn)行藥理研究以及上市。他的一系列論述的發(fā)表，引起藥物部門廣泛的重視。2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了3位美日科學(xué)家，表彰他們?cè)谑中源呋瘹浠磻?yīng)和手性催化氧化反應(yīng)領(lǐng)域所做出的重大貢獻(xiàn)。目前，研究和發(fā)展新的手性技術(shù)，借此獲得光學(xué)純的手性藥物，已成為許多實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)藥公司追求的目標(biāo)。2藥物的手性據(jù)統(tǒng)計(jì)，1800個(gè)藥物，具有手性中心的就有1026種，占57％?，F(xiàn)在市場(chǎng)上只有61種藥物是以單對(duì)映體形式存在，其余均為外消旋體(左、右旋各半)混合形式。研究表明，不同的對(duì)映體在人體內(nèi)的藥理，代謝過(guò)程，毒性和療效存在著顯著差異［

4、2－5］，大致有以下幾個(gè)類別：2.1對(duì)映體之間有相同或相近的某一活性如丙氧芬右旋具有鎮(zhèn)痛作用，左旋具有鎮(zhèn)咳的作用，二者作用相似。而普萘洛爾左旋體和右旋體具有殺滅精子的作用，其對(duì)映體均可作為避孕藥，作用相同?？鼓幦A法林(ine)右旋體的抗組胺作用比左旋體強(qiáng)100倍?？咕幯醴承堑膕－(-)－異構(gòu)體是抗菌活性體，而R－(+)－異構(gòu)體則無(wú)活性。屬于這一類的藥物還有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。2.3對(duì)映體有相同、但強(qiáng)弱程度有差異某一活性抗癌藥環(huán)磷酰胺(Ey－elophosphamide)，其手性中心不是在通常的碳原

5、子，而在磷原子。其(S)－異構(gòu)體活性是(R)－異構(gòu)體的2倍，然而，對(duì)映體毒性幾乎相同。有時(shí)一個(gè)異構(gòu)體具有較強(qiáng)的副作用，也應(yīng)予考慮。如氯胺酮(Ketamine)是以消旋體上市的麻醉鎮(zhèn)痛劑，但具有致幻等副作用，進(jìn)一步的藥理研究證實(shí)(S)－異構(gòu)體活性是(R)－異構(gòu)體的三分之一，卻伴隨著較強(qiáng)的副作用。2.4對(duì)映體具有不同性質(zhì)的藥理活性，可以分幾種情況來(lái)討論2.4.1對(duì)映體的不同活性，可起到“取長(zhǎng)補(bǔ)短、相輔相成”的作用一個(gè)突出的例子是利尿藥茚達(dá)立酮(Indaerinone)。其(R)-異構(gòu)體具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作

6、用；而(S)-異構(gòu)體有促進(jìn)尿酸排泄的作用。進(jìn)一步的研究表明對(duì)映體達(dá)到一定比例能取得最佳療效。2.4.2對(duì)映體存在不同性質(zhì)的活性，可開(kāi)發(fā)成2個(gè)藥物丙氧芬(Pmpoxyphene)的右旋體(2S、3R)為鎮(zhèn)痛藥，但左旋體(2R、3S)具有鎮(zhèn)咳作用，現(xiàn)在兩者已分別作為鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥應(yīng)用于臨床。柳氨芐（Labetalol）是一種心管藥，其ＲＲ異構(gòu)體是α1阻滯活性的β阻滯劑，產(chǎn)生β阻滯作用，而阻滯活性則歸因于SR體，用于治療高血壓的是RR體。2.4.3一個(gè)對(duì)映體具有療效，而其對(duì)映體產(chǎn)生副作用或毒性青霉胺(Penieillami

7、ne)的D一型體是代謝性疾病和鉛、汞等重金屬中毒的良好治療劑，但它的L－型體會(huì)導(dǎo)致骨髓損傷，嗅覺(jué)和視覺(jué)衰退以及過(guò)敏反應(yīng)等臨床上只能用D－青霉胺。又如，酞胺哌啶酮(反應(yīng)停)的Ｓ-(+)異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜的作用而Ｒ-(-)異構(gòu)體可引起致畸反應(yīng)。2.4.4對(duì)映體具有相反的活性巴比妥類藥物的對(duì)映體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生相反的作用，如1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比土酸，其(R)－異構(gòu)體有鎮(zhèn)靜、催眠活性，而(S)－異構(gòu)體引起驚厥。由此可見(jiàn)，當(dāng)手性藥物、農(nóng)藥等化合物作用于這個(gè)不對(duì)稱的生物界時(shí)，兩個(gè)異構(gòu)體表現(xiàn)出來(lái)的生物活性往往是不同的，甚

8、至是截然相反的：即一個(gè)異構(gòu)體對(duì)疾病起作用，而另一個(gè)異構(gòu)體卻療效甚微，或不起作用，甚至可能有毒副作用。為此，1992年美國(guó)FDA［6］開(kāi)始要求，手性藥物以單一對(duì)映體（對(duì)映體純）形式上市。這樣不僅療效確切、副作用小，且臨床用量少。3手性藥物手性藥物(chiraldrug)是指其分子立體結(jié)構(gòu)和它的鏡像彼此不能夠重合,將互為鏡像關(guān)系而又不能重合的一對(duì)藥