多取代吲哚衍生物的設計、合成及抗腫瘤活性研究

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1、山東大學博士學位論文多取代吲哚衍生物的設計、合成及抗腫瘤活性研究姓名：王朋申請學位級別：博士專業(yè)：藥物化學指導教師：趙桂森2012-11-09山東大學博士學位論文多取代吲哚衍生物的設計、合成及抗腫瘤活性研究專業(yè)：藥物化學研究生：王朋導師：趙桂森教授中文摘要隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究的深入，針對腫瘤細胞高度激活的信號傳導通路的新型抗腫瘤藥物成為當前相關領域的研究熱點。磷脂酰肌醇3．激酶(phosphatidylinositol3-kinase，P13K)／Akt(proteinkinaseB，PKB)信號傳導通路在調節(jié)細胞

2、存活、生長、增殖、分化和凋亡中起著關鍵作用，其持續(xù)的激活被認為是腫瘤細胞生長與存活的決定性因素。絲氨酸／蘇氨酸(Ser／Thr,serine／threonine)蛋白激酶Akt是P13K／Akt通路的關鍵激酶，P13K／Akt信號通路激活后通過Akt發(fā)揮其調節(jié)細胞生理過程的作用。Akt在眾多的腫瘤細胞，如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及白血病細胞等高表達，通過磷酸化一系列的底物來調節(jié)腫瘤細胞內許多重要的生理過程，包括新陳代謝、細胞存活、生長、增殖和血管增生等，促進腫瘤細胞增殖，抵抗腫瘤細胞凋亡，對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉移，維持

3、腫瘤細胞的生存具有促進作用。隨著對Akt以及P13K／Akt信號通路的研究不斷的深入，Akt抑制劑的研究已經(jīng)成為抗腫瘤藥物的熱點。隨著抗Akt藥物成為抗腫瘤藥物研究領域的一個熱點，眾多以Akt為靶點的抗腫瘤藥物已進入臨床試驗。目前，靶向Akt的藥物研究根據(jù)作用機制可分為ATP競爭性抑制劑、變構抑制劑、假底物抑制劑、磷脂酰肌醇類似物抑制劑及其它機理未知的抑制劑。變構抑制劑MK．2206已進入II期臨床研究；；機理未知的AKT抑制劑是對Akt有抑制作用，但其抗腫瘤作用機制尚未闡明是通過抑制AKT發(fā)揮作用的一類抑制劑，API

4、．2即屬于此類抑制劑，目前正處于臨床研究階段。ATP競爭性抑制劑研究較深入，此類抑制劑作用于ATP結合位點，與ATP競爭性的結合Akt，作用機制明確，先后已有多個化合物進入臨床研究階段。本文以Akt為靶點，基于Akt的三維晶體結構以及Akt抑制劑與Akt的作用山東夫學博士學位論文模式，以取代吲哚為先導物，進行結構改造，設計合成了三個系列的多取代吲哚類化合物(分別為，第一系列：C．7位苯取代系列化合物，第二系列：C．7位甲氧基和鹵素取代化合物，第三系列：嗯二唑系列化合物)，并測定了這些化合物對Aktl的抑制活性以及對人前

5、列腺癌細胞株PC．3的生長抑制活性。．我們以5一取代水楊醛為起始原料，經(jīng)芐基保護反應、與疊氮乙酸甲酯羥醛縮合反應、高溫環(huán)合反應、氫化還原反應、suzuki反應、成醚反應和Boc保護劑脫除反應得到第一系列的化合物；手性中問體以氨基酸為起始原料，經(jīng)成酯反應、Boc保護、四氫鋁鋰還原酯基得到2．叔丁氧碳酰胺基．3．取代丙醇類化合物；第二系列化合物以4一芐氧基．7．鹵代．1屠吲哚．2．羧基甲酯為起始原料，經(jīng)水解反應、碘化亞銅催化的甲氧基取代反應、甲基化反應、三氯化鋁脫芐基反應、與2．叔丁氧碳酰胺基．3．取代丙醇類化合物的Mit

6、sunobu反應和Boc保護劑脫除反應得到；第三系列化合物以1．甲基．4．芐氧基．7．甲氧基．1厚吲哚．2．羧基甲酯為起始原料，經(jīng)微波催化的嗯二唑合成、三氯化鋁脫芐基反應、Mitsunobu反應和Boc保護劑脫除反應制備。本文共設計合成了40個目標化合物，并對所有化合物通過核磁共振氫譜、高分辨質譜等方法進行了結構確證。經(jīng)查閱文獻證實，所合成的目標化合物均為新化合物，未見文獻報道。第一系列合成了10個C．7位苯取代的化合物，體外抑酶實驗顯示部分化合物對Akt具有一定的抑制活性，化合物10e顯示了良好的抑酶活性，與先導化合

7、物相當，比陽性對照GSK690693略低。分析此類化合物的結構發(fā)現(xiàn)：N．1位甲基引入有利于抑酶活性的提高；C．2位甲酯，C．4位2．氨基乙氧基對酶活和細胞活性都有促進作用；C．7位引入大體積的基團對活性影響不好。據(jù)此，我們在化合物10e的基礎上，在2．氨基乙氧基上引入疏水性基團，C．7位苯基替換為小體積的甲氧基和鹵素，得到了23個第二系列的化合物。體外抑酶實驗表明本系列化合物相比于第一系列化合物，活性明顯提高?；衔?9b、29f、33ae、33be和33bf對Aktl的抑制活性較高，在10nM的抑制率分別為72．5％

8、、70．3％、73．0％、73．5％和76．9％，超過陽性對照藥GSK690693。通過對接研究發(fā)現(xiàn)，第二系列化合物與ATP結合位點的作用優(yōu)于第一系列的化合物，引入的C．7小體積基團能夠進入背部13袋，2．氨基乙氧基上引入是疏水性基團能夠與G．100p結合產生疏山東大學博士學位論文水性作用。第三系列化合物是在C．7位甲氧基取代化合