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1、ThisiSnottheend_ItiSnoteventhebeginningoftheend·Butitis,perhaps,theendofthebeginning·WinstonChurchill1874—196S博士學(xué)位論文甲基硒酸調(diào)控食管鱗癌細(xì)胞表觀遺傳改變的機(jī)制研究MethylseleninicAcidRegulatesEpigeneticChangesinHumanEsophagealSquamousCellCarcinomaCells所院:姓名:指導(dǎo)教師:導(dǎo)師小組:學(xué)科專(zhuān)業(yè):研究方向:完成日期:腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所胡琛霏徐寧志徐寧志劉芝華王綠化汪紅英曲春楓朱
2、紅霞劉梅細(xì)胞生物學(xué)硒與腫瘤2014—4北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文目錄WinstonChurchill論文題目目錄圖表索引英文縮略詞中文摘要英文摘要論文綜述前言材料與方法實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.MSA抑制食管鱗癌細(xì)胞生長(zhǎng)1.1.MSA誘導(dǎo)食管鱗癌細(xì)胞凋亡1.2.MSA誘導(dǎo)裸鼠移植瘤生長(zhǎng)抑制1.3.MSA有效抑制4.硝基喹啉.氧化物誘導(dǎo)的小鼠致癌結(jié)果小結(jié)2.MSA抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的分子機(jī)制探討2.1.MSA上調(diào)食管鱗癌細(xì)胞系中組蛋白乙酰化水平2.1.1.組蛋白H3不同位點(diǎn)乙?;綑z測(cè)2.1.2.MSA抑制HDAC酶活性2.1.3.MSA上調(diào)GCN5蛋白2.2.MSA上調(diào)KLF
3、4的表達(dá)2.3.KLF4RNAi部分逆轉(zhuǎn)MSA對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用2.4.GCN5RNAi部分逆轉(zhuǎn)MSA對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用結(jié)果小結(jié)3.MSA誘導(dǎo)microRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用3.1.硒上調(diào)miR.200a表達(dá)3.2.MSA活化Keapl/Nrf2通路;.一試v誠(chéng)●23怕埔”"的∞輪鈣們鉗鉗稻%鋁鈔虬鉈鉈釔北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文目錄3.3.過(guò)表達(dá)miR.200a活化Keapl/Nrf2通路3.4.下調(diào)miR一200a部分逆轉(zhuǎn)MSA對(duì)Keapl的抑制3.5.KLF4介導(dǎo)MSA上調(diào)miR.200a結(jié)果小結(jié)討論總結(jié)參考文獻(xiàn)研究生期間發(fā)表論文、參加會(huì)議情況資助
4、基金致謝論文原創(chuàng)性聲明及版權(quán)聲明"弱卯印礬乃%卯92鯽∞北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文圖表索弓圖表索引圖索引:圖1.核小體結(jié)構(gòu)及組蛋白修飾位點(diǎn)圖2.HAT的結(jié)構(gòu)及其同源性圖3.如)AC抑制劑作用機(jī)制圖4.MSA誘導(dǎo)食管鱗癌細(xì)胞凋亡圖5.MSA抑制裸鼠移植瘤生長(zhǎng)圖6.MSA抑制4-NQO誘導(dǎo)的El腔及食管鱗癌模型圖7.MSA增加KYSEl50細(xì)胞的蛋白乙?;綀D8.MSA選擇性提高H3K9乙酰化水平圖9.MSA抑制細(xì)胞中HDAC活性圖10.MSA增加細(xì)胞內(nèi)GCN5的蛋白水平圖11.MSA誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)KLF4表達(dá)圖12.ChIP實(shí)驗(yàn)表明乙?;慕M蛋白與KLF4啟動(dòng)子
5、區(qū)的結(jié)合增加圖13.KLF4RNAi部分逆轉(zhuǎn)MSA對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用圖14.GCN5RNAi部分逆轉(zhuǎn)MSA對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用圖15.MSA在食管鱗癌細(xì)胞中誘導(dǎo)的HDAC/KLF4信號(hào)通路圖16.MSA誘導(dǎo)食管鱗癌細(xì)胞中miR一200a高表達(dá)圖17.MSA活化食管鱗癌細(xì)胞中Keapl/Nrf2信號(hào)通路圖l8.報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)檢測(cè)到MSA增加Nrf2轉(zhuǎn)錄活性圖19.MSA誘導(dǎo)Nrf2下游靶基因ERBB2和PGD高表達(dá)圖20.Keapl的3’-UTR區(qū)的miR一200a的結(jié)合位點(diǎn)圖21.過(guò)表達(dá)miR.200a可負(fù)調(diào)控Keapl的表達(dá)圖22.抑制miR-200a可部分逆轉(zhuǎn)MSA對(duì)
6、KeapI的抑制作用圖23.KLF4siRNA可部分抑制MSA誘導(dǎo)miR-200a的表達(dá)上調(diào)圖24.miR.200a區(qū)的KLF4結(jié)合位點(diǎn)圖25.ChIP實(shí)驗(yàn)證明MSA促進(jìn)KLF4與miR-200a啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合圖26.miR一200a抑制腫瘤的信號(hào)通路圖27.MSA抑制細(xì)胞內(nèi)PKC6的蛋白水平46n"柏毗鈣鉗鈣%釘鋁鵪∞釘釔"舛鈴釕%"弱鼴鈔砸饑北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文圖表索弓圖28.MSA引起細(xì)胞內(nèi)部分蛋白增加圖29.MSA上調(diào)細(xì)胞內(nèi)BiP的表達(dá)圖30.MSA引起的細(xì)胞內(nèi)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)表索引:表1.HAT家族成員表2.HDAC的非組蛋白底物表3.HDAC抑制劑
7、及臨床試驗(yàn)表4.參與人體代謝、氧化還原等反應(yīng)的硒蛋白7273581068北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文英文縮略詞AM【PKBATBromoBSAbZipCCaspaSeCH3SeCH3CH3SeHChromoCVDCADCHDCTCLDLBCLDMSOEReNOSESCCFAPFDAGCN5GPxGRGSHGSSeHGSSeSGH3K9ac英文縮略詞AMP-activatedproteinbnasebrownadiposetissuebromodomainBovineSerumAlbuminbasiczipperDN