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1、血液腫瘤中可變剪接的表觀遺傳調(diào)控機制研究Integrativeanalysisrevealsfunctionalrolesofepigeneticregulationinmediatingalternativesplicinginbloodcancer作者姓名：李天寶專業(yè)名稱：生物化學與分子生物學研究方向：表觀遺傳調(diào)控指導教師：付學奇教授學位類別：理學博士培養(yǎng)單位：生命科學學院論文答辯日期：2018年6月5日授予學位日期：年月日論文評閱人：答辯委員會組成：姓名職稱工作單位姓名職稱工作單位盲審專家正高級華中科技大學主席：劉淑瑩教授
2、長春中醫(yī)藥大學盲審專家正高級浙江大學委員：陳惠鵬研究員軍事醫(yī)學科學院盲審專家正高級中國科學院陳學思研究員長春應化所北京基因組研究所劉寶教授東北師范大學滕利榮教授吉林大學李正強教授吉林大學王曉峰教授吉林大學未經(jīng)本論文作者的書面授權(quán)，依法收存和保管本論文書面版本、電子版本的任何單位和個人，均不得對本論文的全部或部分內(nèi)容進行任何形式的復制、修改、發(fā)行、出租、改編等有礙作者著作權(quán)的商業(yè)性使用（但純學術(shù)性使用不在此限）。否則，應承擔侵權(quán)的法律責任。吉林大學博士學位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交學位論文，是本人在指導教師的指導下，獨立進
3、行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品成果。對本文的研究做出重要貢獻的個人和集體，均已在文中以明確方式標明。本人完全意識到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔。學位論文作者簽名：日期：年月日《中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫》投稿聲明研究生院：本人同意《中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫》出版章程的內(nèi)容，愿意將本人的學位論文委托研究生院向中國學術(shù)期刊（光盤版）電子雜志社的《中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫》投稿，希望《中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫》給予出版，并同意在《中國
4、博碩士學位論文評價數(shù)據(jù)庫》和CNKI系列數(shù)據(jù)庫中使用，同意按章程規(guī)定享受相關(guān)權(quán)益。論文級別：□碩士■博士學科專業(yè)：生物化學與分子生物學論文題目：血液腫瘤中可變剪接的表觀遺傳調(diào)控機制研究作者簽名：指導教師簽名：年月日作者聯(lián)系地址（郵編）：遼寧省沈陽市和平區(qū)勝利北街北四馬路沈鐵和諧家園2號樓（110000）作者聯(lián)系電話：15998317837摘要血液腫瘤中可變剪接的表觀遺傳調(diào)控機制研究真核生物的基因表達調(diào)控不僅包括轉(zhuǎn)錄層面上的調(diào)控，同時也包含轉(zhuǎn)錄后對前體mRNA的加工過程，轉(zhuǎn)錄后調(diào)控決定著細胞的命運。RNA的可變剪接是轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的重
5、要機制，隨著測序技術(shù)的發(fā)展，如何從測序后得到的大規(guī)模生物學數(shù)據(jù)和公眾組學數(shù)據(jù)資源中，篩選出具有生物學特征和規(guī)律的數(shù)據(jù)集，深入挖掘可變剪接調(diào)控與疾病之間的關(guān)系已經(jīng)成為后基因組時代亟待研究的前沿問題。近年研究表明，可變剪接是共轉(zhuǎn)錄剪接過程，不僅受到RNA結(jié)合剪接因子的調(diào)控，而且表觀遺傳調(diào)控元件，例如染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、核小體密度和組蛋白修飾等也參與可變剪接的過程。異常的可變剪接會造成細胞異常分化和生理功能失調(diào)，促使包括癌癥在內(nèi)的多種疾病發(fā)生。本論文主要針對表觀遺傳修飾H3K79me2在人類多種組織的正常和疾病細胞進行可變剪接位點富集度研究，
6、內(nèi)容包括以下幾方面：首先，利用高通量測序技術(shù)和已有的開源性數(shù)據(jù)資源，創(chuàng)建34種人類不同組織正常和疾病細胞H3K79me2的ChIP-seq和RNA-seq數(shù)據(jù)集。借助計算機模擬技術(shù)，分別對數(shù)據(jù)集進行H3K79me2的富集峰分析和可變剪接事件分析。根據(jù)計算出的ψ-value，分別創(chuàng)建五種可變剪接模型。整合數(shù)據(jù)集分析結(jié)果，闡述H3K79me2在不同可變剪接模型的可變剪接位點區(qū)域富集特征。我們發(fā)現(xiàn)H3K79me2富集水平較高的兩個可變剪接類型，即外顯子跳讀事件和3’端可變剪接事件。從ψ-value的分布特征將細胞層級聚類后初步發(fā)現(xiàn)，癌
7、癥細胞，包括惡性血液疾病細胞，與正常細胞的圖譜具有顯著性差異。初步推測，H3K79me2通過對可變剪接調(diào)控在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。其次，以發(fā)現(xiàn)的五種可變剪接模式中占主導位置的外顯子跳讀事件為研究對象，通過自組織映射神經(jīng)網(wǎng)絡，按照H3K79me2富集特征將34種人類細胞聚類，進一步闡述外顯子跳讀事件與細胞特異性之間的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)兩種聚類類群，其中一種聚類主要包含髓系白血病細胞系，特別是MLL-r急性髓系白血病細胞。另一種聚類包括大多數(shù)淋巴細胞白血病類型細胞。并且根據(jù)千堿基IH3K79me2富集的讀長數(shù)檢測和與非可變剪接位
8、點富集程度對比，發(fā)現(xiàn)在第一種聚類中，H3K79me2在可變剪接位點區(qū)域富集的讀長數(shù)最多，富集水平最高。我們的研究結(jié)果首次從全基因組水平角度揭示H3K79me2在MLL-r急性髓系血病細胞中富集度較高的原因，即外顯子跳讀剪接是連接表觀遺傳修飾H3K79me2和ML
