肝癌分子靶向治療研究進(jìn)展

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1、肝癌分子靶向治療研究進(jìn)展艾莉吳濤楊振坤董寶祥(空軍94969隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)200436)【摘要】隨著分子牛物學(xué)技術(shù)的提高和在細(xì)胞受體及增殖調(diào)控的分子水平對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，人們開(kāi)始了針對(duì)腫瘤發(fā)牛、發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵大分子,來(lái)控制其基因表達(dá)和改變牛物學(xué)行為，或通過(guò)強(qiáng)力阻止腫瘤血管牛成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的牛長(zhǎng)和增殖，積極發(fā)揮抗腫瘤作用。近年來(lái)，在肝癌治療中針對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、牛長(zhǎng)因子及其受體的新型分子靶向藥物，已經(jīng)展現(xiàn)出值得期待的療效。但是腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜的、多因素、多途徑、交叉對(duì)話的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，木文就肝癌的分子靶向治療

2、的臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀作一綜述。【關(guān)鍵詞】肝癌分子靶向治療【中圖分類(lèi)號(hào)173-36【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)］2095-1752(2012)15-0008-02隨著分子牛物學(xué)技術(shù)的提高和在細(xì)胞受體及增殖調(diào)控的分子水平對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，人們開(kāi)始了針對(duì)腫瘤發(fā)牛、發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵大分子,包括參與腫瘤發(fā)牛發(fā)展過(guò)程中的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和其他牛物學(xué)途徑的重要靶點(diǎn)通過(guò)特異性阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來(lái)控制其基因表達(dá)和改變牛物學(xué)行為，或通過(guò)強(qiáng)力阻止腫瘤血管牛成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的牛長(zhǎng)和增殖，積極發(fā)揮抗腫瘤作用，稱(chēng)之為“分子靶向治療”。近年來(lái)，在

3、肝癌治療中針對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長(zhǎng)因子及其受體的新型分子靶向藥物，己經(jīng)展現(xiàn)出值得期待的療效。一、肝癌中的靶向分子分子靶向治療的關(guān)鍵是確定特異的作用靶點(diǎn)，從而對(duì)這些特異性改變采取有力的打擊。隨著對(duì)肝癌細(xì)胞分子牛物學(xué)的深入研究，已知其分子發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜。在肝癌中，許多關(guān)鍵基因包括p53、Rb、APC>PTEN、IGF?2、BRCA2、β-catenin>c-myc和cyclinDI等可發(fā)現(xiàn)突變；細(xì)胞分裂信號(hào)傳導(dǎo)通路持續(xù)活化，如Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β?catenin通路；新生

4、血管異常增生等?？傊伟┑姆肿影l(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，其中可能存在著多個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，這就是進(jìn)行分子靶向治療的理論基礎(chǔ)⑴。二、肝癌分子靶向治療臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀1.多激酶抑制劑索拉非尼（Sorafenib,商品名：Nexavar,多吉美）是一種選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞增殖和阻止腫瘤血管生成的口服新型多靶點(diǎn)的分子靶向抗腫瘤新藥,靶向作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶。因此，具有雙重的抗腫瘤作用：--方面通過(guò)阻斷由Raf/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；另一方面通過(guò)作用于VEGFR和

5、PDGFR,抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到間接抑制腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的目的。在多項(xiàng)國(guó)內(nèi)、外的實(shí)驗(yàn)和臨床研究中，索拉非尼已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)晚期肝癌具有良好的療效，且毒副作用較少，耐受性良好⑵。目前索拉非尼已批準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)的晚期肝癌，這是目前第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于肝癌系統(tǒng)性治療的藥物。索拉非尼的推薦劑量為400mg,每日2次，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括手足綜合征、疲乏、腹瀉、皮疹、高血壓、脫發(fā)、瘙癢、惡心或食欲下降等⑶。2.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體藥物貝伐單抗（Bevacizumab,商品名：Avastin,阿瓦

6、斯?。┦且环N針對(duì)VEGF的人源化單克隆抗體，能選擇性地抑制VEGF,從而阻止VEGF與VEGFR-l^VEGFR-2受體結(jié)合而激活下游信號(hào)，進(jìn)而阻止腫瘤新生血管的發(fā)生。近年來(lái)，有學(xué)者將貝伐單抗用于不能手術(shù)、介入治療的晚期肝癌病人的治療，取得了較好的效果［4］。舒尼替尼（Sunitinib,商品名：Sutent）由于與索拉非尼作用機(jī)制有所類(lèi)似，有學(xué)者將其試用晚期肝癌的治療；Zhu等報(bào)道了一項(xiàng)開(kāi)放性II期臨床研究，顯示舒尼替尼具有一定抗肝癌活性，值得進(jìn)一步的臨床研究［5］。近年來(lái)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺（Thalidomide,反應(yīng)

7、停），其通過(guò)抗血管生成作用和細(xì)胞因子調(diào)控起到抗腫瘤作用，又重新受到重視［6］o3.抗表皮生長(zhǎng)因子及其受體藥物西妥昔單抗（Cetuximab,商品名：Erbitux,愛(ài)必妥）是一種IgGl單克隆抗體，可以競(jìng)爭(zhēng)性的抑制EGFR及其配體的結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,從而干擾腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)胞修復(fù)和血管發(fā)生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。其在治療30例晚期肝癌患者的II期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗對(duì)肝癌的抗腫瘤作用不明顯［7］。同樣，如拉帕替尼、吉非替尼(Gefitinib,商品名:Iressa,易瑞沙)和厄洛替尼(Erlot

8、inib,商品名：Tarceva,特羅凱)，選擇性地抑制EGFR酪氨酸激酶，治療不能手術(shù)的晚期肝癌的臨床研究結(jié)果都不能令人滿意［8-10］o1.多靶點(diǎn)抗葉酸藥物培美曲塞(Pemetrexed)是一種抗葉酸制劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。但是一