取代苯甲?；吝蜻ｋ昱浜衔锖铣杉翱鼓[瘤活性研究

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1、碩士學(xué)位論文取代苯甲?；吝蜻ｋ昱浜衔锖铣杉翱鼓[瘤活性研究STUDYONSYNTHESISANDANTITUMORACTIVITIESOFSUBSTITUTEDPHENYLMETHYLPYRAZOLONEACYLHYDRAZONESCOMPLEXES左春洋哈爾濱工業(yè)大學(xué)2015年6月國內(nèi)圖書分類號：Q599學(xué)校代碼：10213國際圖書分類號：577.密級：公開工學(xué)碩士學(xué)位論文取代苯甲?；吝蜻ｋ昱浜衔锖铣杉翱鼓[瘤活性研究碩士研究生：左春洋導(dǎo)師：王路副教授申請學(xué)位級別：工學(xué)碩士學(xué)科、專業(yè)：食品科學(xué)所在單位：化工學(xué)院答辯日期：2015年6月30日授予學(xué)位單位

2、：哈爾濱工業(yè)大學(xué)ClassifiedIndex:Q599U.D.C:577DissertationfortheMasterDegreeinEngineeringSTUDYONSYNTHESISANDANTITUMORACTIVITIESOFSUBSTITUTEDPHENYLMETHYLPYRAZOLONEACYLHYDRAZONESCOMPLEXESCandidate:ZuoChunyangSupervisor:Prof.WangLuAcademicDegreeAppliedfor:MasterofEngineeringSpecialty:FoodScience

3、Affiliation：SchoolofChemicalEngineeringandTechnologythDateofDefence:June,26,2015Degree-Conferring-Institutio:HarbinInstituteofTechnologyI摘要摘要配位化學(xué)主要包括功能性配合物的設(shè)計合成和相關(guān)物理、化學(xué)及生物性質(zhì)的研究，是近代化學(xué)最重要的前沿學(xué)科之一。具有藥學(xué)生物功能活性的配合物分子設(shè)計是目前應(yīng)對威脅人類健康—癌癥的最主要治療手段之一“化學(xué)治療”的根本策略。本研究設(shè)計合成煙酰胺衍生物異煙肼（維生素類活性胺）與取代苯甲酰基吡唑啉酮親

4、核加成縮合為亞氨基結(jié)構(gòu)的新型取代苯甲?；吝蜻ｋ甑认驂A配體及過渡金屬配合物；體外進(jìn)行抗腫瘤實(shí)驗(yàn)篩選，比較配體及配合物抗腫瘤活性強(qiáng)弱；建立S180小鼠腫瘤模型，體內(nèi)研究抗腫瘤功能活性，并通過抗氧化途徑、病理學(xué)研究方法分析配合物可能的抗腫瘤作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系。本課題研究對于拓寬生物活性胺類和酰腙類席夫堿金屬配合物的生物學(xué)應(yīng)用具有重要實(shí)踐價值，為開發(fā)新型化療藥物提供重要的理論及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。主要研究內(nèi)容如下：本研究通過溶液法共合成十一種未見報道的新型取代苯甲?；吝蜻ｋ甑扰潴w及過渡金屬配合物。它們是：（1）四種新取代苯甲?；吝蜻驂A配體：1-苯基-3-甲基

5、-4-對甲基苯甲?；?吡唑啉酮-5（A1）縮糠胺（L11）、2-氨基-苯并噻唑（L12）；1-苯基-3-甲基-4-對氯苯甲酰基-吡唑啉酮-5（A2）縮異煙肼（L21）、糠胺（L22）席夫堿配體；（2）七種新取代苯甲酰基吡唑啉酮酰腙席夫堿金屬配合物：1-苯基-3-甲基-4-氯甲基苯甲?；?吡唑啉酮-5縮異煙肼席夫堿銅（CuL21）、鎳（NiL21）、鋅（ZnL21）、鐵（FeL21）、鈷（CoL21）、鉻（CrL21）、錳（MnL21）配合物。通過元素分析、摩爾電導(dǎo)值、紅外光譜、紫外電子光譜、差熱-熱重分析、X-射線衍射以及X-射線光電子能譜等對上述十一種配體及配

6、合物的組成及結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征分析，確定配體及配合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及金屬配位成鍵方式。MTT法篩選比較三種配體HL11、HL12、HL21及兩種金屬配合物CuL21和ZnL21的體外抗腫瘤活性，。通過配合物對人結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞的增殖抑制實(shí)驗(yàn)獲得配體及配合物均具有較顯著的體外增殖抑制作用，其中配合物CuL21的體外抗腫瘤活性最強(qiáng)。建立S180小鼠實(shí)體瘤、腹水瘤模型，進(jìn)行體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明CuL21能夠顯著抑制小鼠肉瘤S21180的生長。CuL低、中、高劑量組抑瘤率分別達(dá)到35.82%、41.19%、37.46%，對腹水型腫瘤的延命率分別達(dá)到11.7%、50%、5

7、5%；CuL21對小鼠的胸腺和脾臟指數(shù)未產(chǎn)生明顯影響；采用HE染色I(xiàn)摘要法、透射電鏡及TUNEL法對腫瘤組織進(jìn)行研究，獲得配合物藥物處理組中腫瘤組織細(xì)胞均發(fā)生較高程度凋亡的結(jié)論?？鼓[瘤機(jī)制研究中，對小鼠血清抗氧化水平相關(guān)指標(biāo)MDA、SOD、GSH-px進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CuL21能夠降低血清中MDA含量并升高血清中SOD和GSH-Px水平；對細(xì)胞凋亡線粒體途徑相關(guān)蛋白表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)CuL21對腫瘤組織中細(xì)胞色素c和caspase3表達(dá)水平均具有上調(diào)作用。因此獲得配合物可能通過降低小鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，并激活細(xì)胞凋亡線粒體途徑，即促進(jìn)細(xì)胞色素c釋放至細(xì)胞質(zhì)中，從而激活

8、caspase3來誘發(fā)細(xì)